211service.com
Efterliknar den massivt muskulösa
Utspridda över hela däggdjursmenageriet finns några supermuskulära freaks: dubbelmusklade kor mer slitna än någon kroppsbyggare; tävlingshundar för kraftiga för att springa; får hyllas för sina massivt muskulösa skinkor; och till och med en liten tysk pojke, född 2000 med muskler som är dubbelt så stora som en normal nyfödd. Alla dessa herkuliska varelser delar en sak: naturligt förekommande mutationer i en gen som producerar myostatin, ett protein som blockerar tillväxten av skelettmuskler. Inaktivera den genen och voila – spektakulär muskeltillväxt resultat.
Bully whippet: Hunden på bilden är supermuskulär på grund av naturligt förekommande mutationer som tystar båda versionerna av myostatingenen. Dessa hundar kallas mobbare whippets och är sällan championracers. Djur med en muterad och en normal version av genen är dock mer muskulösa än typiska djur och är bland rasens snabbaste förare.
Under de senaste åren har läkemedelsföretag tävlat om att utveckla sätt att efterlikna myostatingenmutationer i hopp om att behandla allt från muskelförlusten som åtföljer muskeldystrofi, cancer och åldrande till fetma och andra metabola störningar. Läkemedelsjättarna Wyeth och Amgen förväntas släppa resultat från kliniska prövningar av myostatinhämmare för muskelförtvinande sjukdomar inom de närmaste månaderna. Ett mindre företag, Acceleron Pharma , baserat i Cambridge, MA, säger att dess mer brett verkande läkemedel skulle kunna ge mer kraft än kan läkemedel som riktar sig till myostatin ensam.
Det har funnits ett stort intresse för mänsklig terapi, säger Se-jin lee , biolog vid John’s Hopkins University i Baltimore. Om du kunde öka eller bibehålla muskelstyrkan när människor åldras, kan du ha en enorm inverkan på hälsa och välbefinnande.
Lee upptäckte för mer än ett decennium sedan att möss som saknade myostatin växte muskler som var dubbelt så stora som deras normala motsvarigheter. Men eftersom möss har nivåer av myostatin 50 till 80 gånger högre än hos människor, har vissa forskare tvivlat på hur väl resultaten kommer att översättas till människor. Nya rön publicerade i augusti i tidskriften PLoS ETT tyder på att andra molekyler också verkar i muskler. Lee fann att han kunde fördubbla den extra tillväxten hos möss som saknar myostatin – effektivt fyrdubbla muskelmassan – genom att öka nivåerna av ett annat protein. Det betyder att det måste finnas andra regulatorer som har en minst lika viktig funktion som myostatin för att blockera muskeltillväxt, säger Lee.
Mäktiga muskler: Bilden visar skillnaden mellan normala möss (vänster) och möss som saknar myostatin och överproducerar ett annat protein, vilket ger dem fyra gånger så mycket muskler. Forskare utvecklar läkemedel som verkar genom liknande mekanismer för att behandla muskelförtärande sjukdomar.
Kredit: Se-Jin Lee, Johns Hopkins University School of Medicine
Accelerons tillvägagångssätt försöker dra fördel av det. Istället för att designa en antikropp mot myostatin i sig, som testas i Wyeth-studierna, fusionerade forskare vid Acceleron en del av receptormolekylen som vanligtvis binder till myostatin med en tagg som gör att läkemedlet ACE-031 kan ströva fritt i hela kroppen så att att den kan suga upp myostatin innan den aktiverar signalen att stoppa muskeltillväxten. Djurstudier visar att detta tillvägagångssätt ökar muskeltillväxten mer effektivt än att bara eliminera myostatin, vilket tyder på att fusionsmolekylen också binder till andra medel som påverkar muskelutvecklingen.
Normala möss som fått läkemedlet visar en ökning på 30 till 60 procent i muskelmassa, och möss med en version av muskeldystrofi visar ökad greppstyrka, ett standardmått på gnagarstyrka. Preliminära resultat från primatstudier visar att djuren på läkemedlet växer upp i samma takt som de som ses hos gnagare. Innan jag blev involverad i Acceleron, om någon hade sagt till mig att du kunde öka muskelmassan med upp till 60 procent på en månad, skulle jag aldrig ha trott det, säger vd John Knopf.
Även om det ännu inte är klart om liknande frekvenser kommer att ses hos människor, ökar höga doser av anabola steroider, som har allvarliga biverkningar, muskelmassan med maximalt 15 till 20 procent. Och eftersom myostatin bara finns i muskler, verkar det inte ha de negativa effekterna av bredare verkande steroider att slå ut det.
Acceleron planerar att påbörja försök med sitt läkemedel mot muskeldystrofi, en genetisk störning med progressiv muskelförlust som vanligtvis dödar patienter innan de når 30 års ålder, i början av 2008. Försök mot cancer och ALS kommer att följa.
Accelerons Big Pharma-konkurrenter har kommit längre. 2005 började Wyeth, med huvudkontor i Madison, NJ, en klinisk prövning av en antikropp mot myostatin som binder till det och blockerar dess aktivitet, som en behandling för två former av muskeldystrofi. Resultaten förväntades släppas i slutet av förra året, men företaget avböjde att kommentera den aktuella statusen. Amgen, med huvudkontor i Thousand Oaks, CA, analyserar resultat från en nyligen avslutad säkerhetsprövning av sin egen myostatinhämmare. Företaget testar också en andra hämmare som en motåtgärd mot rymdflyg-inducerade muskelförändringar. Möss ombord på rymdfärjan Strävan i augusti fick Amgens experimentella läkemedel för att avgöra om det kunde bromsa muskelförlust i mikrogravitation.
Medan inledande kliniska prövningar är fokuserade på relativt sällsynta tillstånd som muskeldystrofi, har säkra muskelbyggande läkemedel en bred potentiell marknad. Det finns inget effektivt medel för att förhindra accelererad muskelförlust i samband med sjukdom, infektion eller sjukdom, såsom cancer, hjärtsvikt och njursjukdom och dialys, säger William Evans , chef för Nutrition, Metabolism och Exercise Laboratory vid University of Arkansas för medicinska vetenskaper. Muskelförlust är kopplad till ökad dödlighet hos dessa patienter, såväl som till en individs nivå av funktionshinder till följd av normalt åldrande. När behandlingar av sjukdomar som cancer och hjärtsvikt blir mer effektiva, blir problemet mer framträdande, säger Evans. Till exempel kan behandling av cancerpatienter med ett muskelbyggande läkemedel tillåta onkologer att administrera extra kemoterapiomgångar.
Förutom att behandla muskelförtvining kan sådana läkemedel visa sig effektiva vid behandling av metabola störningar, såsom insulinresistens, som är kopplat till fetma och diabetes. Tidigare forskning har visat att diet-inducerade överviktiga möss som fått Accelerons läkemedel visade en ökning av muskelmassa och minskade fastande glukos och insulinnivåer. Säger Evans, jag tror att dessa läkemedel, kanske används i kombination med träning, kan ha stor potential för att vända trenden mot ökad fetma och minskad muskelmassa.