Drug Discovery med Computational Chemistry

De flesta läkemedelsföretag använder mjukvara för att modellera kemiska interaktioner, med hopp om att påskynda läkemedelsutvecklingsprocessen. Men det är vanligtvis en liten del av ett komplext utbud av tillvägagångssätt. Nimbus Discovery , en startup baserad i Cambridge, Massachusetts, använder beräkningskemi för att driva hela processen.

Olyckligt vatten: Kemisk modelleringsprogram som heter WaterMap kan förutsäga hur vattenmolekyler, som visas här i rött och grönt, kan påverka hur starkt läkemedelskandidater binder till sitt avsedda mål.

Företaget uppstod från ett partnerskap med Schrödinger, en tillverkare av programvara för beräkning av läkemedelsupptäckt, och riskkapitalföretag Atlas Venture . Nimbus kommer att använda Schrödingers mjukvara, datorkraft och modelleringsexperter för att utveckla läkemedel för sjukdomslänkade proteiner som historiskt har varit svåra att rikta in sig på.

Om det lyckas, kan detta beräkningsdrivna tillvägagångssätt göra läkemedelsutveckling snabbare och billigare genom att göra mycket av trial and error-processen virtuell. Nimbus samlade nyligen in 24 miljoner dollar i riskfinansiering. Bill Gates var en av investerarna.

Schrödingers programvara, som används av många läkemedelsföretag, modellerar de olika kemiska krafterna som driver en läkemedelskandidatmolekyl att binda till en specifik plats på målproteinet. Det gör att läkemedelsutvecklare kan förutsäga hur väl olika kandidatmolekyler binder till mål av intresse. Även om detta tillvägagångssätt har använts i cirka två decennier, har det ännu inte riktigt förändrat processen för upptäckt av droger.

Nimbus-forskare tror att en del av anledningen är att de flesta verktyg misslyckas med att införliva termodynamiken hos de bosatta vattenmolekylerna i proteinets bindningsställe. Behovet av förbättrade vattenmodeller är en allmänt erkänd men sällan behandlad begränsning av nuvarande metoder, säger Christopher Snow, en postdoktor vid Caltech som inte är involverad i företaget. Det är svårt att modellera energin hos vattenmolekyler.

WaterMap, ett nytt verktyg från Schrödinger som förutsäger hur vatten kommer att påverka bindningsreaktionen, skulle kunna övervinna den barriären. Vi tror att vi kan använda vår teknik för att förändra hur läkemedelsutveckling går till, säger Ramy Farid, VD för Schrödinger och medgrundare av Nimbus. Forskare har använt WaterMap för att förklara framgången eller misslyckandet för vissa molekyler, samt för att utveckla nya kandidatmolekyler. Det ledde i ett antal fall till snabb utveckling av läkemedelskandidater som var av högre kvalitet än vad som i övrigt såg ut att vara möjligt, säger Farid.

Startupen tillbringade sitt första år med att använda programvaran för att begränsa en lista med 1 200 potentiella läkemedelsmål, kemiska bindningsställen på olika sjukdomslänkade proteiner, till en lista med 20 som såg mest mottagliga ut för tekniken. (Det berodde på ett antal faktorer, inklusive kunskap om proteinets tredimensionella struktur, dess önskvärdhet som mål för sjukdom, såväl som antalet vattenmolekyler som finns i bindningsstället.) Företaget kommer att fokusera på inblandade mål inom inflammation, onkologi, metabola sjukdomar och antibiotika.

Det mest avancerade målet hittills kallas IRAK4, ett kinasenzym som spelar en roll vid inflammation och driver en aggressiv form av non-Hodgkins lymfom. Forskare genomförde en virtuell drogundersökning, letade efter molekyler som skulle binda till IRAK4, och satte sedan dessa virtuella molekyler på prov genom att syntetisera dem och köra riktiga kemiska reaktioner. Vi har snabbt kunnat hitta en mycket selektiv molekyl med läkemedelsliknande egenskaper, säger Rosana Kapeller, Nimbus vetenskapschef. Det tog bara nio månader att gå från virtuell screening till testning i djurmodeller av sjukdomar.

Vi har sett kraftfulla exempel på hur mindre förändringar av molekylen kan resultera i djupgående förändringar i bindningen, säger Bruce Booth, en av Nimbus medgrundare. Genom att ersätta en olycklig molekyl, en högenergivattenmolekyl i bindningsstället, kan vi förbättra bindningen hundra gånger, säger han.

Medan WaterMap är tillgängligt för läkemedelsföretag att köpa, säger Farid, har nyheten i tekniken, och det faktum att den kräver intensiv datorkraft, gjort det svårt att implementera effektivt. En del av anledningen till att grunda Nimbus, säger han, var att visa hur kraftfullt verktyget kan vara.

Men det återstår att se hur mycket WaterMap-verktyget kommer att påskynda upptäckten av läkemedel eller hur brett tillämpligt det kommer att vara. Det kan visa sig vara mycket användbart för vissa mål men inte andra.

Dölj