Dr. Nanotech vs. Cancer

Om du tillhör den tredjedel av befolkningen som en dag kommer att utveckla cancer, kommer din kropp att innehålla varningssignaler långt innan din läkare kan diagnostisera sjukdomen. Om dessa subtila signaler i dina celler och ditt blodomlopp bara kunde upptäckas tidigare, skulle du ha en mycket större chans att överleva. Problemet är att förändringarna som markerar de tidiga stadierna av cancer är anmärkningsvärt komplexa – och ofta små, även på molekylär nivå.

Men James Heath, en fysikalisk kemist vid California Institute of Technology, tror att nanoteknik äntligen kan ge lösningen på denna molekylära gåta. Heath satsar på att banker av ultrasmå silikontrådar, som var och en är gjord för att upptäcka ett specifikt cancerrelaterat protein, skulle kunna ta upp även de mest subtila förändringarna i vår kroppskemi. Nanosensorerna som Heath och hans Caltech-kollegor utvecklar kommer samtidigt att leta efter hundratals eller till och med tusentals olika biomolekyler i, säg, en droppe blod. Om de fungerar kan dessa nanosensorer vara grunden för cancertester som inte bara är mer exakta utan, eftersom de inte involverar vävnadsprovtagning och laboratorieanalys, billigare och bekvämare än de som nu finns tillgängliga.

Den här historien var en del av vårt februarinummer 2005

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Det säger inte så mycket förstås. Screening för de flesta cancerformer är fortfarande primitiv, och involverar ofta enkla fysiska undersökningar för att hitta bevis på tumörtillväxt, eller grova avbildningsmetoder som mammografi och röntgen. Blodprover finns för några cancerformer, såsom prostatacancer och äggstockscancer, men deras prestanda är bedrövlig; inte bara är de långsamma och dyra, utan de är notoriskt opålitliga. För att till exempel diagnostisera prostatacancer letar läkarna efter ett protein som kallas PSA (prostataspecifikt antigen) i blodet. Men bara 25 till 30 procent av männen som går igenom den oerhört påfrestande processen att ta vävnadsbiopsier på grund av höga PSA-nivåer i blodet har faktiskt prostatacancer. PSA finns alltid i prostatan, påpekar Heath, och läcker ut i blodet i små mängder hela tiden. När det finns någon form av trauma mot prostatan – vilket kan vara cancer eller något annat – läcker det ut i större mängder. Men det är en mycket dålig markör för tidigt stadium av prostatacancer, eftersom det verkligen inte finns för mycket trauma för prostatan i det skedet.

Ett mer exakt cancertest skulle bättre spegla komplexiteten hos biomolekylära händelser. Heaths ambition är att konstruera enheter som inte bara kan göra flera mätningar på en gång, från en droppe blod eller några få celler tagna från en viss vävnad, utan också kan upptäcka extremt små mängder biomolekyler. Vi försöker utveckla ett fingersticksbaserat test, förklarar han. Vi skulle vilja att det här testet så småningom blir något analogt med det som används för diabetiker. Diabetiker kan nu övervaka sina glukosnivåer, och eftersom de kan göra det regelbundet tar de kontroll över sjukdomen. Vi skulle vilja utveckla en liknande möjliggörande plattform för cancer.

Slå ihop pusslet
Cancerforskning kan tyckas vara en osannolik plats för James Heath att ha hamnat. Som doktorand vid Rice University i Houston i början av 1980-talet började han studera egenskaperna hos små materialbitar. Han var en del av laget som 1985 upptäckte den fotbollsformade kolmolekylen C60; upptäckten vann Heaths professor, Richard Smalley, ett Nobelpris 11 år senare och hjälpte till att lansera dagens intresse för nanoteknik. Men Heath flyttade senare sitt fokus till halvledare, som kisel, som används av mikroelektronikindustrin, och letade efter sätt att göra dem till allt mindre enheter. Nyligen utarbetade han och medarbetare vid University of California, Santa Barbara, en metod för att göra silikontrådar bara några nanometer breda, ungefär tio gånger mindre än de minsta funktionerna i dagens integrerade kretsar.

Framstegen var en milstolpe i den fortsatta miniatyriseringen av elektronik. Och, säger Heath, vi hoppades att genom att lösa ett så svårt problem skulle andra möjligheter dyka upp sig. Det gjorde de: Heath insåg att dessa nanotrådar också kunde fungera som ultrakänsliga biosensorer.

Han insåg dock också att det inte skulle vara lätt att integrera nanotrådar i ett effektivt diagnostiskt verktyg. Förändringar i en persons hälsotillstånd återspeglas i vilda svängningar i koncentrationer av biomolekyler när olika gener slås på och av. Men under de senaste åren har genetiker och molekylärbiologer insett att gener i allmänhet inte agerar självständigt. De tenderar att verka i grupper och nätverk, och de kan reglera varandras uttryck. Så att förstå sjukdomens molekylära fingeravtryck kräver en förståelse på systemnivå av hur gener och proteiner fungerar tillsammans.

Det är där Heaths samarbetspartner, Leroy Hood, grundare av Institute for Systems Biology i Seattle, kommer in. Systembiologer tittar på cellen ungefär som en elingenjör ser på en komplex krets: som ett mycket sammankopplat system av komponenter som slår på varandra och av- och reläsignaler. Heaths sensorer kan ge tusentals ledtrådar till en persons hälsotillstånd, men Hoods systembiologiska tillvägagångssätt behövs för att få ihop alla dessa bitar av information till en sammanhängande bild.

Hood och hans team har till exempel tittat på hur gener uttrycks för att producera proteiner i celler och vävnader som påverkas av prostatacancer. Vår idé, säger Hood, är att skillnaden mellan normala och sjuka celler är att de protein- och genreglerande nätverken i sjuka celler har störts, och dessa sjukdomsstörningar återspeglas i förändrade mönster av proteinuttryck som kontrolleras av nätverken. En bråkdel av dessa störda proteiner kommer att hitta sin väg in i blodet och utgöra molekylära fingeravtryck som är diagnostiska inte bara för hälsa och sjukdom utan för vilken sjukdom och vilken typ av en viss sjukdom. (Det finns åtminstone tre olika typer av prostatacancer, till exempel.)

Vi har identifierat 300 [cancermarkör] gener som är unikt uttryckta i prostatan, säger Hood, och vi förutspår att cirka 62 av dessa kan utsöndras i blodet. Vi testade en av dessa genom att göra antikroppar mot den och visade att den bara fanns i blodet hos patienter med prostatacancer. Hoods team testar nu ytterligare fem proteiner som utsöndras av prostatacancer. Den har också hittat en liknande uppsättning gener som borde vara diagnostiska för äggstockscancer.

En flytande situation
Hur exakt skulle en nanosensor för att upptäcka sådana proteiner se ut? För att förvandla en nanotråd till en transistor bringar forskarna var och en av dess ändar i kontakt med metalltrådar så att en ström kan ledas genom den. De placerar sedan en elektrod nära nanotråden. Att ladda den här elektroden förändrar nanotrådens ledningsförmåga, slår på och av den – alla bekanta saker för alla elektriker.

Heath förvandlar sedan sina nanotrådstransistorer till små biosensorer. Säg till exempel att en nanotråd ska fungera som en sensor för ett visst protein. Forskarna täcker ytan av tråden med antikroppar som kommer att fastna på målproteinet men inte till andra molekyler. När proteiner binder till antikropparna interagerar de med elektronerna som färdas i nanotrådens ytskikt, vilket förändrar dess ledningsförmåga. Om tråden bara är några nanometer tjock finns det en betydande – och mätbar – förändring i dess totala ledningsförmåga. Om tråden är riktigt, riktigt liten, säger Heath, istället för att sätta en spänning på den kan vi sätta molekyler på den, och en kemisk händelse är det som får transistorn att byta.

Deras ringa storlek gör också enheterna mycket känsliga. I slutändan kommer antalet molekyler som krävs för att producera en avläsning att bero på hur hårt de binder till receptorgrupperna på sensorytan; men det kan vara möjligt att detektera enskilda molekyler. Heath säger att även om hans grupp ännu inte har nått den känslighetsnivån, har den lyckats upptäcka bara några få molekyler. (Charles Lieber från Harvard University har under tiden visat nanosensorer som kan detektera en enda viral partikel*).

Men det är inte bara hög känslighet som Heath förlitar sig på för enkel och tidig upptäckt av sjukdomar. Vi kan tillverka tusentals av de här sensorerna på en väldigt liten yta, säger han. Detta innebär möjligheten att screena olika molekylära innehåll i enskilda celler. Heath samarbetar med Stanford Universitys mikrofluidikexpert Stephen Quake för att tillverka chips där vätskor som pumpas ner i mikroskopiska kanaler skjuter enstaka celler på plats över en nanosensormatris, där de kan studeras en i taget.

I slutändan måste all denna teknik integreras i en enhet som kan användas på kliniken, vilket innebär att man löser ännu fler tekniska och praktiska problem. År 2003 etablerade Institute for Systems Biology, Caltech och University of California, Los Angeles, NanoSystems Biology Alliance för att säkerställa att de nya verktygen återspeglar de senaste framstegen inom cancerbiologi och immunologi. Diagnosen av cancer och andra sjukdomar, säger Quake, kommer att utföras automatiskt, på några sekunder eller minuter, på bara en handfull celler eller deras innehåll. Och den gissningen, förutspår han, kommer att förvandlas till verklighet inom detta decennium.

Philip Balls senaste bok heter Kritisk massa: hur en sak leder till en annan .

Dölj