211service.com
DNA-radering kopplat till kognitiva problem
En liten radering i en specifik bit av DNA kan utlösa en mängd olika kognitiva problem, inklusive autism, mental retardation och utvecklingsförsening, enligt forskning publicerad idag i New England Journal of Medicine . Fynden, möjliggjorda av forskarnas ökande förmåga att upptäcka små arkitektoniska förändringar i DNA, kan också signalera en förändring i hur nya störningar identifieras och diagnostiseras. Samma teknik som används för att upptäcka denna radering går nu snabbt in i klinisk användning, vilket hjälper läkare att diagnostisera orsaken till oförklarliga utvecklingsproblem.
Släktträd: Stamtavlor över barn med raderingen 1q21.1 visar hur varierande effekterna kan vara. Vissa har bara mental retardation (överst till vänster) medan andra lider av mental retardation, hjärtproblem, grå starr och mikrocefali, ett huvud som är mindre än genomsnittet (andra från botten, höger). I de flesta fall uppstod raderingen spontant, men vissa barn ärvde den från opåverkade (nederst till vänster och höger) eller påverkade (andra uppifrån, höger) föräldrar.
Detta är verkligen ett paradigmskifte inom medicinsk genetik. Genomsökningen är mer informativ diagnostiskt än patientens symtom, säger Jonathan Sebat , en genetiker vid Cold Spring Harbor Laboratory, i Cold Spring Harbor, NY, som deltog i studien.
Framsteg inom genmikroarray-teknologier har gjort det möjligt för forskare att screena genomet mycket bredare än någonsin tidigare, vilket resulterat i en flod av information som kopplar specifika gener till sjukdomar. Många av dessa studier har fokuserat på enbokstavsförändringar i DNA-koden. Men ett antal studier som använder liknande mikroarray-teknik har visat att omarrangemang av större bitar av DNA - motsvarande att blanda hela ord, meningar eller sidor - är förvånansvärt vanliga och sannolikt spelar en betydande roll för människors hälsa och sjukdomar.
Eftersom dessa strukturella förändringar sker så ofta – forskare har funnit att alla har dem, ofta utan effekt – har det varit svårt att skilja de som är skadliga för vår hälsa från de som är godartade. I den nya studien, Heather Mefford , en pediatrisk genetiker och vetenskapsman vid University of Washington (UW), i Seattle, i samarbete med Evan Eichler , en genetiker vid UW, sammanställde data från kliniska genetiklabb runt om i världen om variationer i en specifik region av kromosomen. De fann att 25 patienter på en skärm med mer än 5 000 personer med mental retardation, autism eller medfödda abnormiteter saknade en liknande 1,35 megabas DNA-bit. Ingen inom en liknande storleksgrupp av friska människor hade en variation i den regionen, vilket betyder att borttagningen är den troliga orsaken - åtminstone delvis - till patienternas problem.
Helt klart är denna region av genomet viktig för utvecklingen, säger Mefford. Men utbudet av fenotyper är väldigt brett. Vi fann att majoriteten hade kognitiva problem som varierade från inlärningssvårigheter till grav mental retardation. Dessutom, säger hon, bär några föräldrar som enligt uppgift var normala också omläggningen.
Borttagningen omfattar minst sju gener, en känd för att spela en roll i utvecklingen av hjärtat och en andra i utvecklingen av ögats lins. (Vissa patienter med deletionen hade hjärt- och ögonproblem.) De andra genernas funktion är okänd, säger Mefford, och det är oklart vilka som bidrar till onormal kognitiv utveckling.
De nya rönen lägger till en växande mängd bevis för att små strukturella förändringar i DNA spelar en betydande roll vid sjukdom. Två studier publicerade i Natur i juni kopplade en radering i samma region till ökad risk för schizofreni. Och en tredje studie identifierade strukturell variation i en annan del av genomet som verkar vara ansvarig för cirka 1 procent av fallen med autism - den största genetiska boven som hittats hittills.
Samma teknik som används i dessa forskningsstudier kan användas för att screena barn med oförklarliga utvecklingsstörningar, och den går snabbt in i klinisk användning. Jag förväntar mig att det inom det närmaste året eller så kommer att bli det primära genetiska testet i den pediatriska miljön för barn med någon oväntad utvecklingsavvikelse, säger David Ledbetter , en klinisk genetiker vid Emory University, i Atlanta. Mikroarraytester har 10 gånger så stor känslighet som de konventionella testerna, som är baserade på mikroskopi och bara kan identifiera mycket större strukturella förändringar, säger han.
Även om det ännu inte är klart om denna information kommer att hjälpa läkare att fatta behandlingsbeslut, säger Ledbetter och andra att den spelar en viktig diagnostisk roll. Det är viktigt för föräldrar att förstå vad som orsakar fenotypen hos deras barn, säger Charles lee , en cytogenetiker vid Brigham and Women's Hospital, i Boston. Eftersom variationerna antingen kan ärvas från en förälder eller uppstå de novo – vilket betyder att misstaget inträffade i könscellerna eller tidigt i utvecklingen – testas vanligtvis föräldrar också. Om föräldern har det visar omprövning ibland att de är lindrigt påverkade, säger Lee. Resultaten kan också användas för prenatal rådgivning. Föräldrar vars barn har en de novo-variation löper ingen större risk att få ett annat drabbat barn än resten av befolkningen.
Forskare säger att nästa steg i forskningen är att identifiera några av de andra faktorerna som modifierar den slutliga effekten av raderingen – att förklara varför vissa personer som bär den är opåverkade och andra svårt mentalt retarderade. (Medan ingen av de friska personerna i studiens kontrollgrupp hade raderingen, visade uppföljningstestning att vissa föräldrar utan kända kognitiva problem gjorde det.) Sebats grupp söker till exempel efter epigenetiska förändringar – icke-genetiska faktorer som påverkar genuttrycket – som kan påverka en mängd raderingar.