DNA-baserad molekylär beräkning kommer att bana väg för programmerbara piller

Bild av piller Rawpixel | Unsplash

Forskare har länge känt till att levande celler använder ett komplext system av signaler för att känna av sin miljö och för att överföra denna information internt och till sina grannar. Specifika signalmolekyler, deras koncentration och hur detta förändras över tiden är några av de faktorer som spelar in i detta system.

Även om systemet i princip är enkelt, visar det sig vara utomordentligt kraftfullt och komplext. Det är därför det är svårt att avkoda det. Ett problem är svårigheten att upptäcka signalmolekylerna och mäta hur deras koncentration förändras.

Till exempel, när gammastrålning skadar däggdjursceller, utlöser det frisättningen av ett protein som kallas nukleärt p53. Detta frigörs i många snabba pulser, en signal som får cellen att pausa operationen för att leta efter skada (en process som kallas cellcykelstopp).

UV-strålning orsakar dock en längre enstaka puls, som omedelbart utlöser celldöd. Men den totala mängden p53 som släpps kan vara densamma i båda fallen.

Moderna molekylära sensorer kan inte upptäcka denna skillnad. Det är snarare som att lyssna på ett radioprogram med en morsekodmottagare - du kan se om sändaren fungerar, men inte vad den sänder.

Så biologer behöver desperat ett bättre sätt att mäta dessa molekylära signaler.

Ange Jackson O'Brien och Arvind Murugan vid University of Chicago. Dessa killar har utvecklat ett sätt att mäta förändringar i molekylära signaler med hjälp av en kraftfull form av molekylär beräkning. De säger att deras tillvägagångssätt skapar byggstenarna för ett nytt sätt att studera och utnyttja cellsignalering: Vårt arbete lägger grunden för temporal mönsterigenkänning genom analog molekylär beräkning.

Den framväxande tekniken bakom O'Brien och Murugans arbete är en form av DNA-beräkning som syntetiska biologer har stora förhoppningar om. Processen är baserad på hur en bit enkelsträngat DNA kan förskjuta en annan i ett dubbelsträngat DNA, en teknik som kan kontrolleras exakt med hjälp av välutvecklade verktyg

Dessa verktyg kan exakt kontrollera hastigheten och reversibiliteten för dessa förskjutningssträngreaktioner över många storleksordningar. Så detta skapar switchliknande beteende - reaktionen är antingen på och av. Och att kombinera flera olika switchar gör logiska operationer möjliga.

Det banar i sin tur väg för alla typer av beräkningsuppgifter. Forskare har visat hur förskjutningssträngsreaktioner kan utföra komplexa beräkningar och till och med efterlikna beteendet hos nätverk för djupinlärning.

O'Brien och Murugans bidrag är att beskriva DNA-kretsarna som kan känna av närvaron av specifika signaler och hur de förändras över tiden.

Pulserande signaler varierar på flera sätt. Perioden för pulser - intervallet mellan dem - kan ändras. Längden på varje puls kan variera – pulser med samma period kan till exempel vara korta eller långa. Detta är känt som arbetsfraktionen - bråkdelen av tiden som pulsen är på. Och naturligtvis kan antalet pulser ändras.

Viktigt är att den totala mängden signal kan vara densamma även när perioden, arbetsandelen och antalet pulser varierar kraftigt.

Det nya arbetet är att designa det molekylära maskineriet som kan mäta var och en av dessa egenskaper individuellt och oberoende. Vi demonstrerar avkodaren för var och en av dessa tidsmässiga egenskaper, en i taget, säger O’Brien och Murugan.

Och resultaten ser lovande ut. Forskarna har simulerat beteendet hos sina kretsar och säger att de fungerar bra: Vi demonstrerar våra designprinciper med hjälp av abstrakta kemiska reaktionsnätverk och med explicita simuleringar av DNA-strängsförskjutningsreaktioner.

Det finns utmaningar framför oss, förstås. Kretsarna kan leta efter förutbestämda förändringar i molekylära signaler, men mer flexibilitet skulle vara användbart. Det skulle vara intressant att utveckla molekylära kretsar som kan lära sig relevanta tidsmässiga egenskaper dynamiskt som i metoder för maskininlärning, föreslår forskarna.

Och kretsen mäter ännu inte förändringar i signalens amplitud, vilket kan vara en annan viktig egenskap.

Utöver det är nästa steg att bygga denna krets och omsätta den i praktiken. Det är naturligtvis en pågående utmaning för syntetiska biologer i allmänhet. Tidigare framgångar tycks visa att forskare med kompetens som sträcker sig över klyftan mellan vått och torrt labb har de största framgångarna, eftersom de kan gå snabbt för att testa nya idéer.

Belöningarna borde vara enorma. O'Brien och Murugan spekulerar i att deras molekylära dator kan ha dramatiska tillämpningar. De föreställer sig ett DNA-origami-piller som bara ger droger när det tar emot ett specifikt mönster av signaler.

Till exempel utlöser en cells inflammatoriska svar och dess adaptiva immunsvar olika signalmönster för transkriptionsfaktorn NFkB. Ett piller kan programmeras att känna igen bara en av dessa och släppa dess nyttolast därefter.

Det kan vara en bit bort. Ändå är DNA-förskjutningssträngslogik en spännande teknik med enorm potential.

Ref: arxiv.org/abs/1810.02883 : Temporal mönsterigenkänning genom analog molekylär beräkning

Dölj