500 000 U.K. frivilliga

Om dessa ansträngningar lyckas kan de revolutionera karaktären av läkemedelsupptäckt och medicinsk behandling. I den yttersta manifestationen av denna tekniska dröm är ingen hypotes om sjukdomsorsak nödvändig. Medicinska forskare behöver inte först spekulera om vilka biokemiska vägar som är inblandade eller vilka proteiner det är fel på, vilket är det mödosamma sätt som medicin nu gör framsteg. Istället skulle de helt enkelt jämföra databaser med genetiska prover och sjukdomsregister, med hjälp av datoriserade datautvinningsoperationer för att hitta de orsakande generna och genvariationerna i arbetet. Identifiera generna som predisponerar individer för sjukdomar och du har en aning om vilka sjukdomsmekanismer som fungerar och hur man kan förebygga eller reparera dem.

Samma typ av forskning skulle också ge ledtrådar till vad din egen medicinska framtid har i beredskap för dig - vilka åkommor är mer eller mindre sannolikt att drabba dig i; vilka behandlingar, läkemedel eller förebyggande åtgärder som sannolikt kommer att avvärja sjukdomen eller bota den; och kanske till och med hur du personligen borde leva ditt liv för att maximera chansen att överleva till en mogen ålder. Är du genetiskt förutbestämd att till exempel falla död i hjärtinfarkt i 50-årsåldern eller sakta försvinna med hjärtsvikt i 90-årsåldern? Blir bröstcancer eller Alzheimers ditt öde? Schizofreni eller depression? Diabetes?

Denna strävan är vad Stanford University genetiker Neil Risch, för en, kallar slutspelet för mänsklig genetik. Det är definitivt det bästa sättet för genetiker att identifiera generna som spelar i mänsklighetens vanliga sjukdomar. Om det skulle fungera kommer det att förebåda en ny era av informationsbaserad riktad vård, där genetisk profilering kommer att identifiera de risker för sjukdomsanlag som individer står inför och, om sjukdom uppstår, kommer det att göra det möjligt att skräddarsy terapi utifrån individuella patientbehov, skrev George Poste, tidigare chefsforskare för SmithKline Beecham (nu GlaxoSmithKline), i tidskriften Nature. Och även om det inte uppnår sådana höga mål, kan det fortfarande ge ny förståelse för karaktären av vanliga kroniska sjukdomar.

I genetikens jargong är sökandet efter sjukdomsalstrande gener ett sökande efter genotypen som förklarar fenotypen. Genotyp är de individuella variationerna i de tre miljarder basparen av DNA och de tiotusentals gener som vi alla delar; det är vår faktiska genetiska sammansättning. Fenotyp är hur det DNA:t manifesterar sig fysiskt - i det här fallet, som mottagligheten för sjukdomar, eller utvecklingen av sjukdomen, eller själva sjukdomens mottaglighet för behandling, som alla sannolikt har en genetisk komponent. Genotyp går in i en svart låda av mänsklig biologi och fenotyp kommer ut. Ibland är detta samband oerhört deterministiskt, som det är till exempel med Huntingtons sjukdom eller cystisk fibros, där en enda mutation i en enda gen betyder att du har sjukdomen eller kommer att få sjukdomen. I de allra flesta mänskliga åkommor är sambandet dock oerhört vagt - som det är med personlighet eller intelligens eller atletisk excellens eller någon annan komplex egenskap. När genetiker använder ordet komplex menar de att mer än en gen är ansvarig för en individs tillstånd, och förmodligen en hel del.

Utmaningen för genetikern är, beroende på hur man ser på det, ett signal-till-brus-problem eller ett nål-i-höstack-problem. Med tiotusentals gener i höstacken av det mänskliga genomet, hur identifierar man de en eller två eller 10 som spelar en roll i någon speciell sjukdom?

Det är här stora familjer kommer väl till pass. Eftersom alla medlemmar delar ett gemensamt genetiskt arv, är det högst troligt att alla sjukdomar som finns i familjen orsakas av samma gener och samma mutationer halkade in i familjens genpool av en avlägsen förfader. Om du kan hitta några hundra familjemedlemmar med sjukdomen och några hundra utan, kan du vara ganska säker på att du så småningom kommer att hitta mutationen som finns i de drabbade medlemmarnas DNA och frånvarande från de friskas DNA. . För forskare är detta mycket enklare än situationen där de drabbade är orelaterade, eftersom de genetiska orsakerna i så fall också kan vara orelaterade, och den övergripande variationen i DNA:t så förvirrande att signalen från alla sjukdomsalstrande gener överväldigas av bakgrundsljud av genetisk variation.

I början av 1980-talet vände sig forskare till stora utökade familjer och en teknik som kallas länkanalys för att systematiskt börja söka efter sjukdomsbärande gener. Genom att följa mönstret av sjukdomsarv i stora familjer och koppla förekomsten av sjukdomen till kända genetiska markörer-långa regioner, till exempel, där DNA-bokstäverna A och C växlar upprepade gånger - kan genetiker först lokalisera den sjukdomsframkallande genen till en specifik kromosom eller specifik kromosomregion. De skulle sedan använda en teknik som kallas positionell kloning för att leta igenom det närliggande DNA:t efter generna och slutligen identifiera en viss felstavning som ledde till sjukdom. Teknikerna utvecklades i en spektakulär serie upptäckter, säger MIT-genetikern David Altshuler.

Men framgången var inte lätt. Nancy Wexler, till exempel, startade sitt sökande efter Huntingtons 1979. År 1983 hade hennes kollega James Gusella från Harvard Medical School, med hjälp av blodprover från Venezuela, minskat positionen för Huntingtons gen till en kort spets av kromosom fyra som var endast en miljon baspar långa. Det tog ytterligare 10 år att identifiera genen i arbete och spika fast den kritiska mutationen.

Sedan dess har genetiker identifierat hundratals sjukdomsframkallande gener, med hjälp av allt snabbare metoder för att testa DNA-prover, allt snabbare datorer och en ny generation mjukvara för att jämföra och kontrastera DNA-variationer. Den enda förbehållet i denna anmärkningsvärda prestation är att praktiskt taget varje gen som identifierats, med några få undantag, har varit för en sjukdom orsakad av en enda gen och en enda mutation. Dessa är sällsynta sjukdomar som Huntingtons eller cystisk fibros, eftersom evolutionen starkt väljer emot dem. När genetiker använde samma teknik för att leta efter de genetiska orsakerna till vanliga kroniska sjukdomar som hjärtsjukdomar och cancer, var framgången betydligt svårare att uppnå.

Att dessa folksjukdomar har en grad av ärftlighet är obestridligt. Men det senaste decenniet av mestadels negativa studier är övertygande bevis för att den underliggande genetiken verkligen är komplex. Det kan vara interaktionen mellan två eller tre gener och genvarianter som predisponerar en individ för en specifik kronisk sjukdom. Det kan vara betydligt mer - var och en har en mindre effekt på sannolikheten att drabbas av sjukdomen eller det slutliga resultatet.

Denna komplexitet gör sökandet efter gener för kroniska sjukdomar extremt svårt. Om effekten av en gen är så liten, säg fem procent i motsats till 100 procent av Huntingtons gen, blir det så mycket svårare att följa anslutningen genom den svarta lådan bland bruset från miljöfaktorer och andra gener. Du kanske letar efter en kombination av tre eller 10 eller 100 gener, förklarar Altshuler, som var och en kan ha flera mutationer i sig som kan påverka sjukdomen, och alla samarbetar med miljön och kanske slumpmässighet eller öde. Så korrelationerna blir mycket, mycket svagare. Det betyder att du behöver olika verktyg för att utöka sökningen. I synnerhet betyder det att du måste titta på många människor. Tänk om en gen orsakar sjukdomen; du kanske tittar på så få som fem eller tio familjer, var och en med massor av människor, och kan plocka ut sambandet. Siffrorna behöver inte vara så stora för att göra ett övertygande argument. Om ingen enskild gen eller mutation kommer att förklara mer än fem eller 10 procent av sjukdomen, behöver du hundratals eller tusentals människor.

Att lösa pusslet skulle sannolikt vara omöjligt om inte för de senaste framstegen inom dator- och labbteknologier som används för att bestämma individers genotyper. Dessutom tillhandahåller Human Genome Project nu en karta över hela de tre miljarder baspar som utgör det mänskliga genomet. Ett nödvändigt steg, säger Altshuler, är att veta vilka generna är och att ha mycket snabba och effektiva verktyg för att hitta variationer och fråga, är denna variation korrelerad med en sjukdom? Nu tillhandahåller Human Genome Project en lista över alla gener, och det är i grunden stärkande. Även i det tidigare paradigmet, där sjukdomen, liksom Huntingtons, orsakades av en enda gen med stor påverkan, var man tvungen att hitta alla gener i den lokala regionen, karakterisera dem och ta reda på vilken som har variationen. Det skulle kräva en armé av människor. Human Genome Project har kommit och gjort mycket av det arbetet i förväg.

För läkemedelsindustrin, genetiker och riskkapitalister är den omedelbara utmaningen att hitta en befolkning som kommer att tillhandahålla ett tillräckligt antal sjukdomsoffer, de kliniska data som krävs för att exakt identifiera sjukdomen och möjligheten att ta DNA-prover från alla inblandade. Att välja rätt population är ett val av avvägningar. Ju större population desto större urvalsstorlek och desto bättre statistik, men desto svårare och dyrare blir det att få korrekta kliniska data. Stora utökade familjer kommer sannolikt att dela mycket liknande sjukdomsframkallande genotyper, vilket gör det lättare att identifiera de relevanta generna, men dessa mutationer eller genvarianter kan vara specifika för familjen och sällsynta i andra populationer.

Ansträngningen att uppnå rätt balans mellan dessa avvägningar har lett grupper till olika strategier för att upprätta och utnyttja informationen i stora medicinska databaser. I motsats till Newfound Genomics har vissa dragit sig undan från att titta på närbesläktade populationer. Cambridge, MA-baserade Genomics Collaborative är till exempel att rekrytera läkare och låta dem komma in i patienter på sjukdom-för-sjukdom-basis. Det här nätverket växer med 7 000 nya patienter varje månad, säger VD Michael Pellini. Så småningom, säger han, hoppas företaget att ha genotyp- och fenotypdata på en halv miljon patienter, som representerar stora heterogena populationer.

Denna typ av befolkning, hävdar Pellini, kommer att erbjuda gen-sjukdomsföreningar - och diagnostik och läkemedel som kan komma ut ur dem - med tillämplighet på stora, olika populationer. Pellini citerar BRCA1, en av två gener förknippade med familjär bröstcancer. När genen först identifierades, säger han, trodde folk att den skulle vara inblandad i ett mycket stort antal kvinnor med bröstcancer. När uppföljningsstudier genomfördes för att validera det sambandet insåg man att BRCA1 faktiskt är inblandad i mindre än 10 procent av kvinnorna med bröstcancer. En av anledningarna till detta är att forskarna började med små studier och med homogena populationer. Tänk på det. Om du utvecklar en diagnostik som är baserad på en population, är en sak du vet att den är representativ för den ena populationen. Du har ingen aning om det är representativt för någon annan befolkning. Vårt mål är att komma ut med den diagnostik som faktiskt är representativ för en mycket bred population, och i slutändan att utveckla terapier med exakt samma logik.

På GlaxoSmithKline är arbetsfilosofin för Allen Roses, som leder genetikprogrammet, att välja sjukdomar, rekrytera världsexperter på dessa sjukdomar och sedan låta experterna rekrytera patienterna, först från familjer med en historia av sjukdomen, och sedan från vad som på språket kallas sporadiska fall - de isolerade fallen utan familjehistoria. GlaxoSmithKline bygger åtta kliniska genetiska nätverk, var och en för en annan kronisk sjukdom, och Roses uppskattar att varje nätverk kommer att kosta 8 miljoner dollar under de första tre åren. Det är inte billigt, säger han. Det är inte hög genomströmning att arbeta upp data patient för patient, familj för familj, kontroll för kontroll. Det är den del av studien som ingen teknik kan kringgå. Det är den långsammaste delen. Men vad du får ut av det, om du anstränger dig, är polymorfismerna [specifika genvariationer] av specifika gener som inte 'kan vara', inte 'kan vara', inte 'vi tror' - men som är kliniskt förknippas med sjukdomen.

Trots optimismen har befolkningsgenomikboomen potential att fastna i två distinkta kontroverser - den ena etisk och den andra vetenskaplig. Den etiska debatten väcktes för tre år sedan, när den tidigare neurologiprofessorn vid Harvard University Kari Stefansson samlade in 12 miljoner dollar i riskkapital och återvände till sitt hemland Island för att lansera deCODE-genetik, med drömmen om att bryta isländskt DNA för sjukdomsframkallande gener.

För Stefansson representerar den isländska befolkningen en ojämförlig genetisk resurs. I stort sett alla de 280 000 invånarna härstammar från vikingarna som landsteg i slutet av 800-talet. Och denna inavlade population kommer med utmärkta medicinska journaler från 1915. Som ett resultat representerar Island en befolkning där det borde vara hur lätt som helst att hitta underliggande sjukdomsframkallande gener. Faktum är att potentialen när det gäller nya läkemedel är så stor att deCODE i februari 1998 tecknade ett avtal med den schweiziska läkemedelsjätten Roche som potentiellt kan vara värt 200 miljoner dollar under fem år.

Kontroverser utbröt emellertid våren 1998 när det millenniegamla isländska parlamentet tog upp ett lagförslag som skulle ge deCODE rätten att bygga en nationell databas över hela den isländska befolkningen. Lagförslaget gav deCODE en 12-årig exklusiv licens att driva databasen och sälja åtkomst till tredje part, vilket skulle inkludera alla andra forskare som skulle vilja använda journalerna.

Propositionen spreds över det isländska samhället som en blixt från klar himmel, säger Einar Arnason, befolkningsgenetiker och evolutionsbiolog vid Islands universitet. Arnason är också vice ordförande i Mannvernd, Association of Icelanders for Ethics in Science and Medicine, som bildades för att motsätta sig lagförslaget. Medan lagen antogs av det isländska parlamentet i december 1998, utmanar Mannvernd dess konstitutionalitet och räknar bland sina allierade den isländska läkarföreningen och en betydande del av landets läkare.

DeCODEs kritiker har attackerat det på flera etiska fronter och anklagat det för att vilseleda den isländska allmänheten; spelar på isländsk patriotism och nationellt egenintresse, när företaget är inkorporerat i Delaware och nästan uteslutande backas upp av amerikanska investerare; och, som genetikern Richard Lewontin från Harvard University skrev i New York Times, att omvandla hela befolkningens hälsa och genetiska status till ett verktyg för vinst för ett enda företag.

Den specifika kritiken är trefaldig: för det första att deCODE kommer att ha exklusiva rättigheter till data i hälsojournaldatabasen, medan andra forskare, även isländska, måste köpa sig in; för det andra att företaget kanske inte kan skydda privatlivet för individer vars register går in i databasen; och för det tredje, och det mest kontroversiella, att databasen deCODE arbetar på basis av förmodat samtycke snarare än informerat samtycke. Med andra ord, snarare än att fråga individer i förväg om de vill delta, har deCODE rätt till register från alla som inte väljer bort det genom att fylla i ett formulär och skicka in det till behöriga myndigheter.

DeCODE imbroglio har nästan på egen hand gjort etikfrågan till ett primärt fokus inom det framväxande området för befolkningsgenomik. Som medicinska etiker som Stanfords juridikprofessor Henry Greely påpekar, växte genetikforskningen upp med familjestudier, där de inblandade familjerna har ett uppenbart incitament att delta. De vill hitta något att hjälpa sig själva, sina barn, sina barnbarn, säger han. De är inte oroliga för vem som tjänar pengar, och de slutar med riktigt nära relationer med genetikerna. Nu när forskningen rör sig in i hela populationer, säger Greely, har forskarna ingen kontakt med något annat än ettor och nollor eller kanske lite extraherat DNA. Frågor som huruvida deltagarna ska få veta om fynd som direkt relaterar till den egna hälsan, och även om de ska ha ekonomisk nytta, måste utarbetas noggrant i förväg.

Om inte annat har den pågående deCODE-kontroversen de andra aktörerna inom befolkningsgenomik trumpetat ut sin etiska policy - och hur de skiljer sig från deCODEs. UmanGenomics, till exempel, grundades 1999 för att marknadsföra den genetiska informationen från en 15 år gammal bank av biologiska prover som tagits från huvuddelen av befolkningen i Vterbottens län i norra Sverige. Sune Rosell, före detta farmakolog vid Karolinska Institutet och nu ordförande för UmanGenomics, förklarar att tre nivåer av informerat samtycke är inblandat i strävan, från individnivå (ett formulär för informerat samtycke undertecknas innan någon donerar blodprover) till en samhällelig nivå (alla projekt måste godkännas av ett regionalt etiskt råd) och en samhällsnivå (representanter från länet sitter i företagsstyrelsen). Dessutom, säger Rosell, medan företaget är privatägt ägs 51 procent av aktierna av länet och det lokala universitetet i Umeå.

I Storbritannien planerar Wellcome Trust och det statliga medicinska forskningsrådet att skapa U.K. Population Biomedical Collection för att länka DNA-prover, medicinska journaler och livsstilsdetaljer från 500 000 frivilliga. Projektet har godkänts för finansiering, men det enda betydande arbetet hittills, säger projektledaren Tom Meade, som också leder Medicinska forskningsrådets enhet för epidemiologi och medicinsk vård, har varit en stor offentlig konsultation om alla frågor om lugnande människor om sekretess och att få informerat samtycke. Och se till att folk förstår vad det här handlar om.

I USA har den offentliga oppositionen redan förkastat åtminstone en satsning. Boston University, som driver den berömda Framingham Heart Study, grundade nyligen Framingham Genomic Medicine, ett privatägt företag ( ser Medical Records, Inc ., TR juli / augusti 2000 ); planen var att skapa en databas som länkar samman 52 års noggrant detaljerade medicinska journaler från Framingham Heart Study till genotypdata, som Framingham-forskarna började samla in i slutet av 1980-talet. Företaget hoppades då kunna marknadsföra tillgången till databasen som en resurs för läkemedelsföretag och andra akademiker. I december 2000 beslutade emellertid universitetet att döda företaget när det inte kunde komma framåt i de etiska frågorna, särskilt det faktum att studien finansierades under decennierna av den federala regeringen, och akademiker hade alltid haft tillgång till informationen kostnadsfritt.

Bredvid de trassliga etiska frågorna är den vetenskapliga kontroversen okomplicerad: en debatt mellan optimister och pessimister, där huvuddelen av samhället hamnar någonstans däremellan. Pessimisterna hävdar att den genetiska naturen hos kroniska sjukdomar - oavsett om det är astma, hjärtsjukdom eller diabetes - är osannolikt tillräckligt enkelt för att associationsstudier ska kunna klarläggas. Och om antalet gener är stort, och effekten av varje gen är liten, eller om flera gener ger liknande egenskaper - t.ex. resistens mot hjärtsjukdomar eller cancer - så kommer studierna sannolikt att visa upp lite eller inget verkligt, eller, åtminstone inget verkligt och användbart.

Optimisterna å sin sida satsar på att två eller tre eller en handfull gener spelar en tillräckligt stor roll i många kroniska sjukdomar för att forskningen ska hitta dem. Även optimister inser dock att för att befolkningsstudier ska kunna hitta sjukdomsalstrande gener måste antalet gener som är ansvariga för mottaglighet för någon speciell vanlig sjukdom vara relativt lågt. (Även om det bara finns en, borde familjestudierna hittills ha grävt fram den.) Hur många fler än en är frågan. Det finns mycket utrymme mellan ett och oändlighet, säger Stanford’s Risch.

Och ju längre bort svaret ligger, desto mindre framgångsrika blir dessa associationsstudier. Som Risch påpekar är det enda sättet att ta reda på vilken sida som har rätt att göra den vetenskapliga forskningen om vilka genomikföretag som satsar. Jag vet inte vad mer vi kan göra när det gäller mänsklig genetik för att försöka hitta gener för vanliga sjukdomar, säger Risch. De flesta tror att det finns en genetisk komponent till dessa sjukdomar. Om det visar sig vara för många gener, och effekterna är för blygsamma, kommer det att döda det. Men det finns inget sätt att veta just nu, och jag ser ingen anledning att inte vara optimistisk. Detta har inte utspelat sig alls, inte på något sätt.