211service.com
Dialys urkopplad
Konventionell dialys, där en patients blod pumpas genom ett externt filter för att tömma ut ackumulerande gifter, är långt ifrån idealisk för de 1,4 miljoner människor med njursjukdom världen över vars liv beror på det. Den vanliga kuren med tre halvdagars blodreningssessioner per vecka tar i genomsnitt bara bort 17 procent av de toxiner som en frisk njure skulle rensa, så att endast en tredjedel av alla dialyspatienter överlever mer än fem års behandling.
Nanoteknik kan erbjuda ett alternativ, enligt nefrolog William Fissell vid University of Michigan. Han och kollegor arbetar med nanopormembran som kan göra det möjligt för dialys att miniatyriseras till implanterbara enheter som ger bort gifter dygnet runt, vilket frigör dialyspatienter från skrymmande pumpar och kliniker. Det här är en i grunden befriande teknik, säger Fissell.
Fissell och kollega Shuvo Roy, en biomedicinsk ingenjör vid Cleveland Clinic Foundation , påstår sig ha löst hälften av utmaningen: konstruera nanomembran som är tillräckligt effektiva för att stödja ett kompakt implantat med låg effekt. Teamet säkrade ett patent på konceptet tidigare i år. Däremot visar sig ingenjörsporer med den erforderliga selektiviteten – porer som dränerar bort de värsta gifterna utan att beröva kroppen kritiska proteiner som albumin, blodkoaguleringsfaktorer och antikroppar – vara tuffare än väntat.
Som för närvarande tillämpas är dialys en grov procedur. Patienter kopplas intravenöst till en kraftfull pump som cirkulerar deras blod genom en patron av porösa plastfibrer. Vätskor, lösta gifter och salter passerar genom fibrerna och kasseras, medan proteinerna och blodkropparna som fångas i silen kompletteras med elektrolyt innan de återvänder till patienten. Filtrets dåliga vätskedynamik är en funktion av deras inexakthet: filtertillverkning producerar ett brett spektrum av porer, så för att undvika att ha för många stora porer, som skulle suga ut värdefulla proteiner, måste fibrerna tillverkas med en övervägande del av mycket små porer. Maskinens pump utgör skillnaden och tvingar blod genom dessa ineffektiva siktar.
Däremot etsar Fissell och Roy porer till ultratunna wafers av kisel med litografisk precision. Resultatet är en homogen uppsättning av porer, var och en kan flödeshastigheter flera storleksordningar högre än medelporen i ett konventionellt filter. Porerna efterliknar de utsökt exakta men ändå effektiva diafragman som filtrerar blod i en mänsklig njure, som liknar en panel av persienner, säger Fissell.
Nuvarande prototyper innehåller ungefär 10 000 porer per kvadratmillimeter, enligt Fissell. Nästa generations membran, som nu utvecklas, kommer att ha mer än 100 000 porer eller slitsar per kvadratmillimeter och ge mer än 10 gånger flödet. En implanterad enhet som bär flera hundra kvadratcentimeter av detta nästa generations membran bör, enligt Fissell, filtrera minst 30 milliliter blod per minut vid genomsnittligt blodtryck – ungefär en tredjedel av normal njurfunktion. Implantatet skulle stoppas in under huden; små vätskepåsar som bärs externt kan ta emot ultrafiltratet och tillföra ersättningselektrolyter.
Att kontrollera vad som går genom slitsarna är dock fortfarande ett problem. Även om även de största blodtoxinerna lätt glider genom membranets slitsar, tyder experiment med prototyper på att det minsta av de värdefulla proteinerna, albumin, också kommer att rinna igenom. Dextran, ett komplext socker som används som surrogat för albumin i filtrationstester, flyger rakt igenom prototypporerna, trots att det mäter ungefär 40 nanometer i diameter, vilket är tre till fyra gånger bredare än porerna. Fissell tror att dextran, en långkedjig molekyl som normalt skrynklas upp som en bunt papper, sträcker sig ut när den möter de slitsade porerna och ormar sig igenom - något som en proteinkedja som albumin också kan göra.
Fissells team testar om njuren sorterar inte bara efter storlek utan också genom att generera elektriska laddningar som stöter bort proteinkedjor, som också är laddade. De modellerar olika kemiska modifieringar för att införa laddningar på ytan av kiselporerna.
För att göra systemet praktiskt krävs att membranen görs biokompatibla. Omodifierat kisel drar starkt till sig proteiner, och därför skulle ett kisel-nanopormembran snabbt täppas till om det implanteras i kroppen. Fissells kollega vid University of Michigan, David Humes, har initierat djurstudier med nanomembranen för att identifiera ytbehandlingar eller alternativa membranmaterial som förhindrar igensättning av implantat.
Humes hoppas kunna använda membranen för att skapa en mer sofistikerad version av implantatet som skulle innehålla levande njurceller – analogt med hans bioartificiella njurhjälpenhet som för närvarande befinner sig i fas två kliniska prövningar (se Saving Lives with Living Machines, juli/augusti 2003). I en implanterbar version av den biokonstgjorda njuren skulle nanopormembran skydda de levande njurcellerna från immunceller och antikroppar, vilket har omintetgjort de flesta bioartificiella organimplantat hittills. De levande njurcellerna skulle i sin tur förbättra implantatets funktion genom att återabsorbera och återföra till blodomloppet en del av de vätskor och salter som passerar genom nanopormembranet. Så småningom kan bioartificiella implantat som återvinner vätskor och salter och avleder det återstående ultrafiltratet till urinblåsan till och med eliminera behovet av externa elektrolyt- och ultrafiltratpåsar.
Nefrolog vid UCLA Medical School, Allen Nissenson, som har arbetat mycket för att stödja utvecklingen av bärbara dialysapparater, säger att det återstår att se om forskare från University of Michigan kan klämma in sina filtreringssystem i ett paket som är tillräckligt litet och robust för implantation. Men han säger att deras mål att mer exakt efterlikna njurens funktion är på topp – och ett välkommet alternativ till de stegvisa förbättringarna av mer konventionell teknik som har dominerat dialysutvecklingen under de senaste 20 åren. Innovationer som närmare efterliknar hur naturliga njurar fungerar är verkligen spetsen för framtidens terapi, säger han.
Fissells 30 milliliter per minut av filtrering skulle ge mer än 30 procent av normal njurfunktion – en enorm förbättring, enligt William Harmon, chef för nefrologi vid barnsjukhuset i Boston. Det är en viktig tröskel, säger han, över vilken många symtom på njursjukdom skulle försvinna: Om du ligger på 30 procent mår du ganska bra.