Det virtuella hjärtat

Den 70-åriga patienten på Auckland Hospital i Nya Zeeland hade misstänkt lågt blodtryck. Läkarna var förbannade. Men de hade ett ovanligt experimentellt verktyg till sitt förfogande: ett unikt datorprogram som analyserar en magnetisk resonanstomografi (MRI), mäter rörelsen av en patients hjärta och jämför den med den hos ett friskt virtuellt hjärta som inte är konstruerat av blod och vävnad. men från matematiska ekvationer. Analysen gav klinikens experter den rökande pistolen: en del av hjärtat vred sig i ett mönster som ofta förknippas med en delvis blockerad klaff, som, obehandlad, förmodligen skulle döda patienten inom tre år.

För att diagnostisera denna störning måste kirurger normalt öppna patientens bröst. Men programvaran hade exakt identifierat problemet på cirka 15 minuter. Det hjälper till att peka ut var hjärtväggen kan brista, säger Peter Hunter, bioingenjör vid University of Auckland vars team utvecklade programvaran i samarbete med det tyska företaget Siemens.

Den här historien var en del av vårt marsnummer 2004

• Se resten av frågan
• Prenumerera

MRT-analysprogrammet är bara en av ett snabbt växande antal medicinska tillämpningar som kommer från en ambitiös global satsning som kallas cardiome-projektet. Målet med denna multilabb-strävan är att bygga ett virtuellt hjärta: en datormodell som noggrant avbildar allt från en enstaka hjärtcell upp till hela organet, från de sammanvävda elektrokemiska aktiviteterna hos miljontals celler till den delikat synkroniserade pumpningen av blod. Modellen ska till och med kunna lida av de blockerade artärerna, försvagade muskler och oregelbundna elektriska rytmer som kännetecknar hjärtsjukdomar.

Medicinska forskare har arbetat med datormodeller av hjärtat i decennier. Men tack vare exponentiella språng i tillgänglig datorkraft, snabba framsteg när det gäller att beskriva de exakta och komplexa detaljerna om hur hjärtat faktiskt fungerar, och utformningen av matematiska representationer av dessa detaljer, börjar allt mer verklighetstrogna modeller av hjärtat ge riktig hälsoutdelning. Insikter från det virtuella hjärtat-projektet leder till nya metoder för diagnos, kirurgi och läkemedelsupptäckt, med potential att förbättra eller till och med rädda livet för de mer än 13 miljoner människor enbart i USA som lider av sjukdomar som sträcker sig från hjärtat. attacker orsakade av tilltäppta kranskärl till potentiellt dödliga onormala hjärtslag utlösta av sällsynta genetiska mutationer. Vi kan nu göra ett bra jobb med att modellera på en dator vad som händer med hjärtceller vid hjärtsvikt, och förutsäga hur en hjärtsammandragning kommer att reagera på en drog eller annan stimulans, säger Andrew McCulloch vid University of California, San Diego, en ledande forskare inom området. Det tillåter oss att svara på många experimentella och kliniska frågor.

Det virtuella hjärtat är ett pågående arbete som ännu inte efterliknar många av de intrikata och fortfarande mystiska genetiska, cellulära och mekaniska processerna som äger rum i riktiga hjärtan. Men eftersom projektets datormodeller förbättras under de kommande åren, skulle de kunna revolutionera diagnosen och behandlingen av hjärtsjukdomar genom att kasta nytt ljus på organets komplexa funktion och fungera som verktyg för att snabbt och billigt testa läkemedel, diagnostiska apparater, och kirurgiska behandlingar som fortfarande är för riskabla att prova på människor.

I ett hjärtslag

Även om det virtuella hjärtat-projektet är av global omfattning och inte har något officiellt huvudkontor, är det allmänt överens om att dess frontlinje ligger bortom University of Oxfords gamla, ståtliga högskolor, i en trist, modern byggnad som ser malplacerad ut bland sina krenelerade grannar . Här, i en fyravåningsflygel tillägnad hjärtvetenskap, finns ett forskningscentrum som är lika okaraktäristiskt för sin omgivning. Istället för bord av rostfritt stål, mikroskop och flaskor med celler, är denna blygsamma svit av kontor packad med datorarbetsstationer vars bildskärmar är fyllda med strängar av programvarukod. Detta är Denis Nobles domän, en man som nästan på egen hand skapade området för hjärtmodellering för nästan 45 år sedan. Nuförtiden är Noble, chef för Oxfords Cardiac Electrophysiology Group, lätt att upptäcka bland doktoranderna och postdoktorerna: en mager 67, han är den mest hippt klädda och tycks också ha ett starkt försprång i energi när han springer bland teammedlemmar vars arbete allt från hård-core datorprogrammering till grundläggande vävnadsdissektion. Hjärtmodellering, säger Noble, kombinerar nödvändigtvis talangerna hos forskare som annars kanske aldrig kommer i kontakt. Det här är en ny form av biologisk vetenskap, säger han. Att vara mycket samarbetsvillig är viktigt.

På sätt och vis började kardiomprojektet 1960 när Noble kom med en uppsättning ekvationer som beskriver hur den elektriska aktiviteten hos hjärtceller till stor del styrs av flödet av kaliumjoner genom deras membran, vilket leder till aktivitetsvågor som sprider sig genom närliggande celler och i slutändan genererar hjärtats samordnade slag. Medan idén att beskriva fysiologisk aktivitet i termer av matematiska ekvationer verkade banbrytande vid den tiden, verkar Nobles ursprungliga modell nästan pittoresk jämfört med de som hans labb arbetar med nu monstruösa formler med 23 variabler som står för 12 olika typer av cellulära jonflöden. Tillsammans med en dator gör dessa modeller en millisekund för millisekund simulering av en hjärtcells aktivitet.

Men genom att modellera en enda hjärtcell kommer du bara så långt. Att hjälpa patienter som diagnostiserats med sjukdomar från högt blodtryck till kronisk hjärtsvikt kräver en modell av hela organet. Ange Peter Hunter, en före detta Oxford-kollega till Noble's. Där Noble arbetar med enskilda celler har Hunter tagit på sig uppgiften att modellera hjärtats storskaliga struktur och mekanik – det vill säga själva hjärtmuskelns slag. När Noble besökte Auckland 1991, hittade han Hunters grupp som gjorde ultraexakta mätningar av hjärtan utvunna från hundar. Dessa människor rakade ner ett bevarat hjärta en bråkdel av en millimeter åt gången, som gammaldags anatomister, minns Noble. Hunters avsikt var att bygga en modell som skulle överbrygga gapet mellan hjärtvetenskap på cellnivå och hela organets struktur och funktion. Med andra ord ville han kartlägga exakt hur alla dessa jonflöden i hjärtcellerna gick ihop för att skapa ett hjärtslag, och i synnerhet var det gick fel i sjuka hjärtan.

Idag har ansträngningarna från Hunters och Nobles labb kombinerats till helhjärtade modeller vars beteende återspeglar de oberoende beräknade aktiviteterna hos upp till 12 miljoner virtuella hjärtceller. Ett riktigt hjärta har närmare en miljard celler, men inte ens dagens snabbaste superdatorer kan spåra så många celler på en rimlig tid. Som det är är några av Auckland-modellerna - som representerar människors, hund-, gris-, marsvins- och mushjärtan - så komplexa att det tar åtta timmar eller mer av en superdators tid att svänga igenom ett enda hjärtslag. Förklarar Hunter, Modellerna visar hur elektrisk aktivitet uppstår på cellnivå, hur aktiveringsvågen sprider sig till andra celler, hur den elektriska vågen omvandlas till mekanisk sammandragning av hjärtväggen, hur de sammandragande väggarna får blod att strömma genom hjärtat, och hur energin fördelas genom hela systemet.

Trots komplexiteten i dessa modeller saknades det fortfarande ett element: gener. Det visar sig att gener spelar en enorm roll vid hjärtsjukdomar; nedärvningen av en enda olycklig gen kan höja risken för tidig död från ett långskott till en nästan säkerhet. Även gener som normalt inte orsakar hjärtproblem kan göra det när de slås på eller av eller skadas av miljöpåverkan, såsom cigarettrök eller stress. För att göra saker ännu mer komplicerade kan hjärtsjukdomar i sig påverka hjärtgener på ett sätt som påskyndar sjukdomen eller orsakar nya komplikationer. För att exakt modellera sjukdomar i ett hjärta måste forskarna ta hänsyn till dessa genetiska faktorer.

I samarbete med kollegor från UC San Diego använder McCulloch genetiskt modifierade möss för att identifiera gener som spelar en roll vid hjärtsjukdomar. Han använder sedan den informationen för att modifiera modeller av virtuella hjärtan. McCullochs labb använder möss med förändringar i en enda gen som gör den antingen konstant aktiv eller konstant inaktiv. Dessa förändrade möss studeras sedan för skillnader i hjärtfunktion och mottaglighet för hjärtsjukdomar; alla sådana skillnader kan generellt tillskrivas den förändrade genen. Om en mus som har fått en viss gen gjort kontinuerligt aktiv utvecklar till exempel hjärtsjukdom i en ovanligt tidig ålder, då kan datormodellen justeras så att om man slår på den genen i det virtuella hjärtat kommer det att utlösa sjukdomsprocesser. Sådana modifieringar kan vara avgörande för att göra modellerna mer realistiska. Om det virtuella hjärtat används för att undersöka ett läkemedel som är utformat för att förhindra uppkomsten av hjärtsvikt efter en hjärtinfarkt, till exempel, har det en bättre chans att förutsäga hur väl läkemedlet kommer att fungera om det inkluderar de genetiska processer som läkemedlet kan inflytande.

Det virtuella hjärtat är byggt upp från hur individuella celler och gener fungerar och ger en levande bild av det vitala organet. Men är det realistiskt? Modellerna ger vad som i huvudsak är förutsägelser om hur ett riktigt hjärta skulle bete sig, och forskare behöver sätt att säkerställa riktigheten av dessa förutsägelser. Chris Johnson, en datavetare som leder Scientific and Computing Imaging Institute vid University of Utah i Salt Lake City, har skapat en lösning: ett sätt att mäta modellerna mot data från levande volontärer.

Huvudverktyget för att mäta hjärtats elektriska aktivitet, ett elektrokardiogram som tar avläsningar från 12 elektriska ledningar, ger bara en relativt grov analys. Men en jacka utvecklad vid Cardiovascular Research and Training Institute i Utah som sysselsätter 192 avledningar, tillsammans med en vanlig MRI-skanning, ger Johnson en mycket mer komplett bild. För att översätta jackans mått och MRT-data till en detaljerad bild av hjärtats elektriska aktivitet tar Johnson först hänsyn till hur ben, blod, fett och muskler förvränger en signal som går från en viss punkt på hjärtat till en viss punkt på hjärtat. hud. Han kan sedan sluta sig till en elektrisk karta över hjärtat när som helst. Vi tar spänningar från utsidan och bestämmer vad de skulle vara på ytan av hjärtat, säger han. Detta gör att modellbyggarna kan avgöra om deras förutsägelser från millisekund för millisekund av hjärtats elektriska aktivitet är korrekta - och att finjustera sina beräkningar för att föra dem närmare verkligheten.

Johnsons modeller och elektrodjackan används också experimentellt för att hjälpa kardiologer att upptäcka hjärtsjukdomar. Medan elektrokardiogram av hjärtan med potentiellt dödliga artärblockeringar ofta ser helt normala ut för alla utom de mest expertögon, genererar det jackabaserade systemet nästan MRI-liknande bilder som kan avslöja blockeringar och andra defekter med så skarp tydlighet att även en lekman kan upptäcka dem . Johnsons team har också skapat mjukvara som gör att simuleringarna kan ses i 3D med speciella stereoskopiska glasögon. Den förbättrade synen skulle till exempel kunna göra det möjligt för läkare att inleda läkemedelsbehandling eller utföra artär-clearing angioplastik tidigare än de annars skulle kunna bidra till att förhindra hjärtinfarkt eller undvika behovet av mer invasiv koronar bypass-operation.

Virtuell dig

Det virtuella hjärtat har på många sätt blivit levande under de senaste dussin åren. Men det har fortfarande en lång väg att gå. Vi kan modellera ett hjärtslag under en period av 10 minuter, säger McCulloch. Men vi kan ännu inte modellera sjukdomens naturliga utveckling – hur en hjärtcell gradvis går från normal till skadad till misslyckad. En barriär: även om hundratals forskare runt om i världen uttömmande dechiffrerar hjärtats funktion, har de flesta biologer inte utbildats i att samla in och presentera data på ett rigoröst, kvantitativt sätt som kan matas in i de matematiska formler som används för att bygga datormodeller. När man pratar med dem om att beskriva deras resultat som formler blir vissa av dem väldigt avstängda, säger Paul Herrling, chef för företagsforskning för läkemedelstillverkaren Novartis.

Ändå ger kardiomet redan bidrag till medicinen, och en av dess största kan vara som ett verktyg för att hjälpa forskare att upptäcka bättre hjärtläkemedel. Novartis, för en, använder redan kardiommodeller för att utveckla läkemedel genom att programmera in de förändringar som en förening har observerats göra i en hjärtcell, och sedan låta modellen projicera hur dessa förändringar kommer att påverka hjärtrytmen och blodflödet. Vi har kunnat göra förutsägelser om vilka jonkanaler i hjärtcellerna som ska justeras med läkemedel för att minska arytmier, som de som finns hos patienter som har drabbats av hjärtinfarkt, säger Herrling. Han betonar att kardiomet behöver en hel del ytterligare utveckling innan det kan ge detaljerade, fullständiga, exakta förutsägelser om hur hjärtat skulle svara på ett brett spektrum av potentiella läkemedel. Men vi har fått ett tillräckligt antal element samman för att få en bra start, säger han. Det säger mig att det är värt att jaga efter modellerna, även om de inte är perfekta ännu.

De virtuella hjärtan utvecklar också kirurgiska terapier. Till exempel lider cirka fem miljoner amerikaner av kronisk hjärtsvikt, och en relativt ny behandling som vinner popularitet innebär att man implanterar två pacemakers i patienter för att motverka de onormala hjärtrytmerna som är typiska för sjukdomen. Men läkare kan ha problem med att bestämma den sekvens av elektrisk stimulering som bäst säkerställer ett starkare hjärtslag. Så McCulloch har anpassat en av sina modeller för att simulera ett sjukt hjärta med två pacemakers, så att han kan experimentera på en dator för att hitta rätt placering och timing för de två stötarna. Det finns ett intensivt intresse för arbetet från pacemakerföretag, säger han.

Hur spännande dessa tidiga applikationer än är, så har modellbyggarna långt större ambitioner. Så småningom hoppas biologer och läkare att modelleringsforskning kommer att ge liv åt en hel virtuell patient, med en komplett uppsättning simulerade organ. Det skulle till exempel göra det möjligt att studera hur ett experimentellt hjärtläkemedel påverkar njurarna, eller identifiera de långsiktiga effekterna av en fettrik kost inom några veckor, snarare än att följa mänskliga frivilliga i flera år. Hunter tar ett litet steg mot detta höga mål och hjälper till att övervaka utvecklingen av ett programmeringsspråk med öppen standard som heter CellML, baserat på XML, webbsidans utvecklingsspråk. Under de kommande två eller tre decennierna kommer CellML och andra sådana standardiserade verktyg att ge modellerare världen över ett gemensamt språk och möjliggöra integrering av kardiomarbetet med beräkningsmodeller för andra organ. Vi frågar oss alla vilken typ av infrastruktur vi behöver för att se till att vårt arbete är utbyggbart och utbyggbart till andra applikationer på andra nivåer, säger Johnson. Vi vill inte att kardiomet ska vara en engångsföreteelse.

Storleken av modellering leder till en lovande avvägning: ju bättre vi blir på att skapa virtuella hjärtsjukdomar, desto mindre ser vi av den verkliga sorten.

Virtuella hjärtan i drift
FÖRETAG	ANSÖKAN
Artesisk terapi (Gaithersburg, MD)	Hjärtmodeller för att stödja läkemedelsutveckling
Immersion Medical (Gaithersburg, MD)	Helhjärtade modeller för utbildande kirurger
Insilicomed (La Jolla, CA)	Helhjärtade modeller för design av medicinska enheter
Predix Pharmaceuticals (Woburn, MA)	Hjärtcells- och vävnadsmodeller för läkemedelsupptäckt

Dölj