Det mänskliga genomet, ett decennium senare

Den 13 juni 2010 New York Times körde en förstasidesartikel om hyping av genomik. Artikeln hade rubriken ett decennium senare, genkartan ger få nya botemedel, och artikeln hävdade att Human Genome Project, vars resultat tillkännagavs vid en presskonferens i Vita huset i juni 2000 och publicerades i detalj i februari 2001, ännu inte hade levererat sitt resultat. lovar att hitta grundorsakerna till många vanliga sjukdomar. Genomet, hävdade historien, hade mer komplexitet än många forskare hade föreställt sig, vilket gjorde det svårt att isolera funktionerna hos de tre miljarder DNA-enheter, eller baspar, vars sekvens projektet hade bestämt. Andra journalister och bloggare vägde snart dystert in på bristen på resultat från projektet, som hade tagit 13 år och 3 miljarder dollar att slutföra.

Bevakningen upprörde Eric Lander, som var en av ledarna för Human Genome Project och nu leder Broad Institute, ett ledande biomedicinskt forskningscenter som är ett samarbete mellan Harvard University och MIT. Jag skulle vilja se ett citat där jag någonsin hajpat det, säger Lander. Jag säger att det här kommer att ta lång tid, och att nästa steg är att hitta grunden för sjukdomen, och då måste du göra droger. Jag sa att det här kommer att hjälpa våra barns barn. Att gå från bakterieteorin om sjukdomar till antibiotika som räddade människors liv tog 60 år. Vi kanske slår det. Men alla som år 2000 trodde att vi skulle se botemedel 2010 rökte något.

Den här historien var en del av vårt januarinummer 2011

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Lander citerar en lång lista med tekniska framsteg och vetenskapliga insikter som har kommit i projektets kölvatten. Priset för att sekvensera DNA har sjunkit från hundratals miljoner dollar per person till bara tusentals. Antalet avvikelser i en gen som är kända för att orsaka sjukdom - sjukdomar som alltid är sällsynta och följer ett enkelt mendelskt arvsmönster - har hoppat från cirka 100 till nästan 3 000. Den växande listan över vanliga sjukdomar som har spårats till flera genetiska varianter inkluderar allt från typer av blindhet till autoimmuna sjukdomar och metabola störningar som diabetes. Studier har kopplat mer än 200 gener till cancer - nästan tre gånger så många som tidigare.

Lander medger att många funktioner i det mänskliga genomet först nyligen har kommit i tydligt fokus - funktioner som tyder på att det är mer av ett rörligt mål än vad man tidigare trott. Gener, traditionellt beskrivna som regioner av DNA som kodar för proteiner, har naturligtvis länge varit ett huvudfokus för forskarna. Nyligen genomförda studier har dock betonat den extraordinära kraften hos DNA-regioner som inte har koden för ett protein i sig utan snarare kontrollerar på/av-knapparna som styr genuttrycket, eller i vilken utsträckning det proteinet faktiskt produceras. En hel värld av mikroRNA har flyttat till centrum på grund av deras förmåga att tysta gener.

Epigenetikens nystartade fält visar hur två organismer med identiska genetiska sekvenser kan ha olika egenskaper på grund av ärftliga icke-DNA-faktorer som metylgrupper, som är vanliga reaktiva kemiska enheter som förändrar geners beteende. Många sjukdomar har nu kopplats till extra eller saknade kopior av gener, ett fenomen som kallas copy-number variation. Forskare ägnar också ökad uppmärksamhet åt transposoner och andra mobila genetiska element som kan orsaka mutationer, sticka in sig i gener eller radera dem helt och hållet.

Ingen av dessa faktorer är nyupptäckta, betonar Lander. Men under de senaste 10 åren har funktioner som en gång ansågs vara lite spelare fått status som huvudrollsinnehavare, som nu ofta fått lika mycket uppmärksamhet som generna själva. Så faktiskt, genomet innehåller mycket mer obekväma sanningar än vad man trodde för ett decennium sedan. Själva idén om vad vi ärver och vad vi förmedlar har förändrats.

Ändå är det höjden av enfald, menar Lander, att antyda att denna komplexitet gör det svårare att utveckla diagnostik, behandlingar och botemedel. Han ger exemplet med nyare studier som har kopplat nästan 100 gener till lipidmetabolism. En av dessa, som har en liten effekt i sig, är målet för de statinläkemedel som många människor tar för att sänka kolesterolet. Att dussintals gener är involverade i ett problem betyder alltså inte att du behöver dussintals droger för att attackera det; snarare, säger han, avslöjar det att det finns dussintals sätt att ingripa. All biologisk vetenskap arbetar genom att samla komplexiteten och inse att den är en del av en begränsad repertoar av händelser, säger han. Det som är spännande med genomet är att det har gett oss den stora bilden och gjort det möjligt för oss att se enkelheten.

Den största utmaningen idag är att katalogisera och skapa ordning i det som ofta ser ut som kaos – en uppgift som knappast är förvånande för dem som har arbetat med genomet i flera år. Som Marc Vidal, en genetiker vid Dana-Farber Cancer Institute i Boston, säger: Från mitten av 1990-talet fanns det en stark känsla av att bara sekvensering av genomet inte skulle vara tillräckligt.

Genvägar
Den ökade förståelsen för det mänskliga genomet har till stor del drivits av snabba tekniska framsteg. Och det enskilt djupaste framstegen har varit kostnaden och hastigheten för sekvenseringen. Kostnaden sjönk med en faktor 10 varje år under de senaste fem till sex åren, så det är en verkligt otrolig exponentiell minskning jämfört med datorindustrin, säger genetikern George Church från Harvard University, som hjälpte till att utveckla många viktiga sekvenseringsteknologier.

Även med de tekniska framstegen kostar det fortfarande i närheten av 20 000 dollar att sekvensera ett komplett mänskligt genom - mycket mindre än 3 miljarder dollar, men fortfarande en hög prislapp. Och fältets huvudstrategi för att koppla genetisk sammansättning till observerbara egenskaper - genotyp till fenotyp - är att jämföra ett stort antal individer i hopp om att identifiera de skillnader som kan förklara, till exempel, varför en grupp utvecklar schizofreni och en annan inte.

Under det senaste decenniet har genomomfattande associationsstudier, som screenar många individer för att identifiera genetiska variationer som delas av personer med en viss sjukdom, blivit standardtekniken för att jämföra DNA från stora grupper av människor utan behov av fullständiga sekvenser. Dessa studier har fått intensiv granskning: de var i fokus för New York Times artikel Landers attackerade och av många kritiker i den vetenskapliga litteraturen.

Den första omgången av dessa studier försökte upptäcka sjukdomsgener genom att fokusera på mutationer som involverade variationer i ett enda DNA-baspar - mutationer som var relativt vanliga och påverkade mer än 5 procent av befolkningen. Tanken är att dessa vanliga varianter, som kallas singelnukleotidpolymorfismer (SNP), tenderar att förekomma i vissa mönster inom genomet och förs vidare tillsammans. Således fungerar de som markörer för omgivande DNA: människor som delar uppsättningar av SNP, som är kända som haplotypblock, bör visa sig ha samma versioner av specifika gener. En studie kallad HapMap-projektet, som tittade på mer än 200 personer från fyra olika populationer, etablerade en katalog över mänsklig variation som forskarna hoppades skulle göra det möjligt för genomomfattande associationsstudier att hitta allt från genetiska faktorer som gör människor sjuka till evolutionära egenskaper i populationer . Sambanden mellan specifika haplotyper och egenskaper pekade inte på genetiska orsaker utan lyfte fram små regioner på kromosomerna - regioner som ansågs innehålla svaren.

Men det visade sig, som genetikern David Goldstein från Duke University hävdade i en kritik som publicerades i numret av den 23 april 2009. New England Journal of Medicine , den vanliga varianten är att packa mycket mindre av en fenotypisk punch än förväntat. En studie på höjd, noterade Goldstein, hade hittat 20 varianter som tillsammans förklarade bara cirka 3 procent av variationen som finns hos människor. Den här sortens resultat har fått en del forskare att klia sig i huvudet över att det saknas ärftlighet och genomets mörka materia. Ett nyckelproblem med att använda genomomfattande associationsstudier för att söka efter sjukdomens genetiska rötter, hävdade Goldstein, är att många vanliga sjukdomar kan hänföras till ett antal sällsynta varianter snarare än till ett fåtal vanliga. Han resonerade också att dessa studier kommer att ha liten relevans i fall där ett stort antal gener var och en ger ett litet bidrag till en sjukdom, eftersom genetiken inte pekar på någonting när man pekar på allt.

En uppsats i Cell ett år senare av Mary-Claire King och Jon McClellan från University of Washington i Seattle avfyrade ytterligare en salva på genomomfattande associationsstudier. De var överens med Goldstein om rollen av sällsynta varianter i sjukdom, och de hävdade vidare att samma mutation kan orsaka olika sjukdomar hos olika människor, medan olika mutationer alla kan orsaka samma sjukdom. Dessutom, skrev de, om en mutation är så sällsynt att den bara finns hos ett fåtal individer och deras närmaste familjer, kommer analys av tusentals obesläktade människor att missa sjukdomens genetiska rötter. De drog slutsatsen att antalet genetiska vägar till sjukdom är mycket större än vad man tidigare uppskattat.

Sådan kritik missar poängen, enligt genetikern David Altshuler från Massachusetts General Hospital i Boston, som säger att attackerna på genomomfattande associationsstudier ignorerar rikliga bevis för att dessa studier har avslöjat viktiga kopplingar till sjukdom. Vissa studier som försökte knyta vanliga varianter till gemensamma egenskaper fann mycket svaga associationer, medger han, men han pekar på flera som avslöjade relativt stora genetiska faktorer i diabetes, hjärtsjukdom hos sydasiater, njursvikt hos afroamerikaner och sickle-cell anemi hos européer, bland andra sjukdomar.

Altshuler erkänner att genomomfattande associationsstudier har sina brister, men han säger att med tanke på kostnaden för sekvensering har denna genväg varit en stor välsignelse för vetenskapen. Om 10, 20 år, kommer du att lägga en droppe blod i en maskin och få en perfekt sekvens, och det är allt du gör? Ja, säger han. 2010, är ​​det allt du borde göra? Inte om du inte är stel. Det kostar mycket mer att sekvensera.

Till och med den fullständiga DNA-sekvensen som satts samman av Human Genome Project hade en kritisk begränsning: varje individ har mycket mer variation än den upptäckt. Vi har ett diploid genom, med en kromosom som ärvs från var och en av våra föräldrar. Således har vi två kopior vardera av 23 olika kromosomer, men Human Genome Project sekvenserade helt enkelt 23 kromosomer - en sammansatt uppsättning sammansatt av flera individer. 2007 arbetade Craig Venter, som ledde en privat sekvenseringssatsning som var en ledande konkurrent till Human Genome Project, tillsammans med Stephen Scherer, en medicinsk genetiker vid Hospital for Sick Children i Toronto, för att sekvensera hans fullständiga diploida genom och hittade mer än fyra miljoner skillnader mellan kromosomerna han ärvt från sin mamma och sin pappa. Extrapolering från detta fynd antydde att variationen mellan människor inte var 0,1 procent, som Human Genome Project hade uppskattat, utan mer som 0,5 procent. För alla studier bör man titta på arvsmassan i ett diploid sammanhang, säger Scherer. Det är dit vi måste gå.

CELLEN
Under det senaste decenniet har forskare kartlagt många nyanserade egenskaper hos genomet, och de finjusterar nu sekvenseringsmetoder och andra teknologier som kommer att utöka deras förståelse av det genomiska landskapet. Men i stort sett förblir drömmen om att tillämpa den kunskapen för att gynna människors hälsa just det. Att hitta användbar medicinsk information bland den enorma mängden genomisk data är en enorm utmaning.

En mängd olika scheman försöker nu förstå dessa berg av data, som syftar till att katalogisera alla proteiner (proteomen), RNA-molekyler (transkriptomen), metaboliter (metabolomen) och interaktioner (interaktomen). Men vissa forskare hävdar att det är avgörande att sätta denna stora samling av data i ett biologiskt sammanhang. Sydney Brenner, en vetenskapsman vid Salk Institute for Biological Studies i La Jolla, Kalifornien, och University of Cambridge i England, har en särskilt hård syn. Denna 'omiska' vetenskap har korrumperat oss, säger Brenner, som vann ett Nobelpris 2002 för att ha lett ett projekt som fyra år tidigare avslutade den första hela sekvensen av en flercellig organism, masken Caenorhabditis elegans . Det har skapat tanken att om du bara samlar in mycket data så kommer allt att lösa sig.

Brenner hävdar att den organiserande principen för att tänka på genomet kan hittas i cellen, livets grundläggande enhet. I en uppsats som han publicerade i numret 12 januari 2010 av Philosophical Transactions of the Royal Society B , skisserade Brenner ett projekt kallat CellMap, som skulle katalogisera alla typer av celler i kroppen och detaljera hur olika genetiska regioner (inte gener) beter sig i varje cellulär miljö. Han jämförde det med en stadskarta som identifierar varje hus, människorna som bor i det och interaktionerna inom och mellan husen. Jag tycker att vi borde göra genetik, inte genomik, säger Brenner. När du gör genetik fokuserar du på funktion. När du gör genomik är det bara bokstäver och siffror. Ingen bryr sig om kopplingarna.

Ett cellcentrerat tillvägagångssätt är bara en möjlig väg för att förstå genomiska data. Men övertygelsen om att DNA-sekvenser och annan genetisk information inte kommer att vara medicinskt användbar förrän de är bättre kopplade till biologi är vanlig bland forskare. Istället för att börja med DNA och hoppas kunna avgöra hur det leder till komplexa sjukdomar, menar de, måste fokus ligga på patienter och vad som biologiskt sett har gått fel; då kan forskare försöka förstå den bakomliggande genetiken. Låt oss börja med patienten och arbeta bakåt, säger Altshuler. Något som djupt har minskat den biomedicinska effekten av [genomiskt] arbete är den obestridda tron ​​att allt kan läras i reduktionistiska tillvägagångssätt och modellsystem. Vi behöver dem, men vi behöver betydande investeringar i att studera människan.

Harvards kyrka håller med om att det inte har gjorts tillräckligt för att koppla genomiska data till observerbara egenskaper. 2004 lanserade han ett personligt genomprojekt som i slutändan syftar till att sekvensera DNA från 100 000 människor som frivilligt delar med sig av sina journaler och fakta om sin livsstil. Utan den informationen är det problematiskt att förstå hur en individs DNA-sekvens orsakar eller är kopplad till sjukdomar, säger Church: Det är ett hinder för tolkning. Det slutar med att förenkla det som måste vara ett av de mest komplicerade biologiska problemen - hur människor fungerar.

Skrämmande eftersom utmaningen har varit att avslöja den genetiska grunden för sjukdomar, säger Altshuler att stora framsteg har gjorts under det senaste decenniet. Eran av kartläggning av gener för sjukdomar kommer att vara över mycket snart, förutspår han. Jag är inte säker på om det kommer att vara fem år eller 10 år – och jag menar inte att vi ska förklara alla ärftligheter. Men när vi väl har sekvenserat hundratusen personer eller en miljon kommer vi att veta vad som finns att veta.

Ett decennium efter slutförandet av Human Genome Project, hittar forskare fortfarande grundläggande överraskningar i hur vi ärver sjukdomar (se The Genome's Dark Matter ) . Trots det okända börjar forskare använda genomdata för att reda ut ett av medicinens största mysterier: hur och varför en cell blir cancerös (ser Cancers genom ) . Gapet mellan löftet om Human Genome Project och förverkligandet av det löftet på kliniken kommer säkerligen att minska när forskare urskiljer de komplexa och subtila detaljerna i det genomiska landskapet och de förhållanden som formar det. Att detta tar tid borde inte komma som någon överraskning. Som Lander säger, när folk säger att genomet är så mycket mer komplicerat än vi trodde, måste du ta ett steg tillbaka och säga, 'Hur enkelt trodde du att det skulle vara?'

Jon Cohen är en författare och vetenskapsjournalist baserad i San Diego. Hans senaste bok är Nästan schimpans: Söker efter vad som gör oss mänskliga, i regnskogar, labb, helgedomar och djurparker.

Dölj