211service.com
Den virtuella cellen
När Harley McAdams var några år blyg för 60, blev han biolog. Han hade tillbringat två decennier av sitt yrkesverksamma liv som systemingenjör vid AT&T:s Bell Laboratories och fyra år på Lockheed Missile and Space i Sunnyvale, Kalifornien, och arbetade med datasystemarkitektur för militära satelliter. 1994 började han dock delta i biologiseminarier vid Stanford University, där hans fru, Lucy Shapiro, var ordförande för avdelningen för utvecklingsbiologi. McAdams fick sin uppenbarelse när han lyssnade på en framstående genetiker som beskrev de komplexa biologiska kretsarna som slår på och av gener i jäst. För den oinvigde påminde diagrammet för detta system vagt om en tallrik spagetti, med olika pilar och stopp och gå-skyltar fästa. För McAdams såg det ut som ingenting annat än en elektrisk krets, med de typer av återkopplingsslingor och reglerande och kontrollmekanismer som utgjorde köttet och potatisen i hans systemtekniska arbete.
Efter föreläsningen, säger McAdams, gjorde han och hans fru en affär. Han skulle lära henne boolesk algebra, den matematiska logiken i datorkretsar, och i gengäld skulle hon lära honom genetik. Och så tillbringade de nästa år, eller åtminstone nätterna och helgerna, med att utbilda varandra, tills den dagen McAdams hävdade att han kunde tillämpa reglerna för elektriska kretsar - tillsammans med de datormodelleringstekniker ingenjörer vanligtvis använder för att analysera och designa sådana kretsar. -till en genetisk krets. Genom att göra det kunde McAdams ge en förståelse för hur det genetiska systemet fungerade som gick långt utöver vad biologer hade lyckats uppnå. Vid ett tillfälle gick han bara ut från Lockheed och började jobba hemma, säger Shapiro. Jag fick nästan en hjärtattack.
År 2000 hade McAdams och Shapiro publicerat en framstående artikel i tidskriften Vetenskap om tillämpningen av systemteknik på biologi, och McAdams hade förvärvat sitt eget biologiska laboratorium vid Stanford University School of Medicine och finansiering från U.S. Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) för att bedriva biologisk forskning. Till och med Shapiro började se sig själv och sitt arbete i ett helt annat ljus. Om någon frågar mig vad jag gör för att leva, säger hon, säger jag att jag är en biologisk systemingenjör.
Shapiro och McAdams kan anses vara bland de mer seniora medlemmarna i avantgardet av en revolution inom biologi, där det omedelbara målet är att skapa datorsimuleringar efter systemutveckling av de reglerande mekanismerna för gener och, så småningom, hela celler , vävnader och organ. Dessa simuleringar gör det möjligt för forskare att göra biologiexperiment i silico, billigt och anmärkningsvärt snabbt. I slutändan kommer forskare att använda sådana datorsimuleringar för att identifiera nya läkemedelsmål och för att designa och screena nya läkemedel som kommer att leda till helt nya behandlingar - om inte botemedel. Det är bara ett helt nytt sätt att göra biologi, säger Jim Anderson, som leder ett nytt program för att finansiera sådan forskning vid National Institutes of Health.
Konfrontera komplexitet
Under de senaste tre åren har nya avdelningar och hela forskningsinstitut grundats för att bedriva silikobiologi vid Stanford University, Caltech, Harvard University, University of California, Berkeley och University of Washington, för att nämna några. Alla har det uttryckliga målet att förena biologer med fysiker, ingenjörer, matematiker och datavetare för att skapa datorsimuleringar som undersöker de utestående problemen inom biologi och medicin.
Att tvinga fram detta i silico-revolution är flera oundvikliga fakta: först är sekvenseringen av en mängd kompletta genom - det mänskliga genomet är det mest mediagena - och den åtföljande explosionen inom genomikteknologi. Som ett resultat har forskare, för första gången i historien, vad som motsvarar en genetisk komponentlista för levande organismer från bakterier till människor. Detta har i sin tur åstadkommit en förskjutning i tyngdpunkten från biologins traditionella fokus på intensiv analys av de individuella komponenterna i komplexa biologiska system, som Whitehead Institutes biologer Eric Lander och Robert Weinberg nyligen beskrev det i Science - till ett fokus på hur dessa komponenter arbeta tillsammans i nätverk och hela cellulära system.
Håll det enkelt
Den punkt som kemotaxifältet nådde i början av 1990-talet - där det äntligen fanns tillräckligt med experimentella data tillgängliga för att börja tänka på datorsimuleringar - har nu nåtts av all biologi, säger Simon. För tillfället börjar de flesta utövare av silicobiologi med de enklast möjliga cellerna och de enklaste möjliga systemen och hoppas kunna arbeta upp därifrån. Det huvudsakliga undantaget från denna regel är den handfull företag som nyligen har börjat marknadsföra simuleringar av komplicerade sjukdomsprocesser, på organ- och cellnivå, till läkemedelsföretag (se In Silico, Inc.) . Men huvuddelen av arbetet i akademiska forskningslaboratorier och bioteknikföretag har inriktats på relativt enkla system, som bakteriell kemotaxi, eller särskilda cellulära vägar som har studerats i decennier och där riklig detaljerad information redan har samlats in.
Från dessa enkla system hoppas in silico-biologer kunna identifiera vad de har använt för att kalla moduler eller styrmotiv som är gemensamma för andra typer av celler - eller till och med för alla celler. Sedan kan forskare börja koppla ihop dessa moduler i allt mer omfattande simuleringar som börjar realistiskt uppskatta vad som händer i hela celler.
Du ser på en cell som sammansatt av diskret cellulärt maskineri, säger Ravi Iyengar, en biolog som blev modellare vid Mount Sinai School of Medicine i New York. Man förstår dem en i taget och sätter sedan ihop det så småningom. Om vi vill drömma kan vi säga att vi så småningom borde kunna konstruera en simulering av en hel däggdjurscell på detta sätt. Vi har inte kunskapen att göra det nu. Men det går.
Detta är målet, hur utmanande det än är, ett ambitiöst nytt projekt känt som Alliance for Cellular Signaling och som leds av den nobelprisbelönte biologen Alfred Gilman vid University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas (se The Proteomics Payoff, BARN oktober 2001) . Alliansen hoppas en dag kunna simulera alla signalvägar i två specifika typer av musceller - B-lymfocyter, som är en del av immunsystemet, och hjärtmuskelcellerna som kallas hjärtmyocyter. En sådan väg kan till exempel föra en signal från ett hormon eller ett toxin utanför cellen till cellens kärna, vilket slår på eller av specifika gener. Vårt långsiktiga mål är att kunna se informationsflödet komma genom cellens vägar och se hur dessa vägar styr det flödet, säger Gilman. Och det blir i slutändan en modell av vad som händer inuti cellen.
För att åstadkomma detta har Gilman och hans medarbetare tagit hjälp av 50 deltagande forskare, alla seniora forskare, och ytterligare 300 forskare som var och en är expert på specifika molekyler som är involverade i vägarna. De har samlat in över 10 miljoner dollar per år i finansiering för de kommande 10 åren och har fått utrymme för att bygga sju dedikerade laboratorier där forskare kommer att arbeta med varje steg i projektet, från att förbereda och analysera celler till att bygga nya maskiner för att göra det nödvändiga mätningar för att göra själva modelleringen.
Gilman erkänner att planen är mycket ambitiös - en galen idé, säger han - men tror fortfarande att de på bara fem år kan ha en ganska komplett lista över de två cellerna och veta en hel del om den kompletta ordboken över interaktioner mellan delarna, och hur informationen flödar genom cellerna. Han verkar lika stolt över att ha lyckats övertyga sex läkemedelsföretag att bidra till alliansen. Vi lägger ut all data [på en webbplats] i realtid för allas användning, säger han, och gör inga anspråk på immateriella rättigheter. Detta gör det extra intressant att vi får pengar från läkemedelsindustrin. Men om vi verkligen förstod signalsystem grundligt, och om vi hade motsvarigheten till en bit av en virtuell cell i form av en kvantitativ modell av alla signalsystem, skulle det vara en otrolig läkemedelsupptäckarmotor och av stort värde för industrin .
Ett hypotetiskt sätt som läkemedelsföretag kan använda inom silicobiologi, säger NIH:s Anderson, skulle vara att hitta nya läkemedelsmål och maximera effektiviteten hos läkemedelskandidater genom att göra vad som i jargongen är känt som en känslighetsanalys. I själva verket skulle forskarna simulera signalvägar som är kända för att leda till, säg, cancer när de går snett. Sedan kan simuleringen berätta för forskarna exakt var en läkemedelsmolekyl kan ingripa för att få maximal effekt på de felaktiga vägarna.
Ett annat projekt, som redan pågår i bioteknikföretag, säger Anderson, är att skapa datorsimuleringar av de biologiska system som bakterier till exempel använder för att producera så bästsäljande antibiotika som erytromycin. Antibiotika syntetiseras vanligtvis av jordbakterier, och dessa använder extremt utarbetade biosyntetiska vägar som har varit mycket svåra för oss att knäcka, säger Anderson. Varje läkemedelsföretag skulle vilja förbättra utbytet av sina mest kostsamma antibiotika genom att medvetet kunna konstruera bakterierna för att göra x, y och z och göra det bättre. Så vad du vill göra är att simulera i silico de biologiska systemen som reglerar och kontrollerar syntesen av antibiotika i bakterierna. Sedan kan du lära dig hur du modifierar bakterierna genetiskt för att accentuera produktionen eller ändra egenskaperna hos det specifika antibiotikum du redan gör.
Ännu mer ambitiöst, och kanske ytterligare ett decennium eller mer på gång, är Digital Human Project, ett otippat nationellt initiativ som just nu tar form i finansieringsorgan i Washington, DC. Idén växte fram ur Defense Advanced Research Projects Agency, säger Shankar Sastry, tidigare chef för byråns informationsteknologikontor och nu ordförande för avdelningen för elektroteknik och datavetenskap vid University of California, Berkeley. Det slutliga målet, säger han, är en fullt fungerande modell av en hel människokropp från intercellulär genom vävnadsnivå genom organnivå ända upp till hela kroppens funktion.
En sådan modell skulle kräva minst lika mycket ansträngning och samarbete som ingick i Human Genome Project och kan kosta en miljard eller mer dollar per år att bygga. Det skulle så småningom användas för undervisning - varje universitet i det här landet kommer att kunna väcka liv i anatomi och fysiologi, säger Sastry-och för läkemedelsforskning. Om du har simuleringar som du kan lita på, säger Sastry, kan du prova din drog på simuleringen för att förstå alla dess komplexa interaktioner. DARPA förbereder sig nu för att spendera 80 till 100 miljoner dollar på program som skulle skapa den nödvändiga tekniken för att göra en sådan digital människa till en virtuell verklighet.
När in silico-revolutionen exploderar genom det biologiska samhället, är de som redan har fångat buggen övertygade om att alla förr eller senare kommer att göra det - åtminstone, säger biologen Tom Pollard från Salk Institute for Biological Studies i La Jolla, CA, om de vill förstå hur någon biologi fungerar.
Mindre säkert är dock hur snabbt revolutionen kommer att löna sig. Den handfull kommersiella strävan som säljer simuleringar av vävnader, celler eller hela sjukdomsprocesser tror att deras modeller redan kan gynna läkemedelsforskare genom att ge dem, om inte annat, ett mer strukturerat sätt att tänka på de sjukdomar de angriper. Men prata med tillräckligt många biologer som blev modellare eller ingenjörer som blev biologer, så får du uppskattningar som sträcker sig från ett decennium för en rimlig simulering av en enkel cell till ett sekel för en lika exakt simulering av en människa från den genetiska nivån på upp.
Ibland får diskussionerna om framtiden för in silico-biologi en catch-22-liknande ton: datorsimuleringarna kommer att vara oumbärliga verktyg för alla som verkligen vill förstå hur celler, vävnader och organ fungerar, men de datorsimuleringarna håller på att fungera. att bli förlamad tills forskarna kan informera dem om en bättre förståelse för de celler, vävnader och organ de studerar. Fram till dess kommer framsteg att göras när både forskare och simuleringar slår nya data och hypoteser fram och tillbaka mellan dem och sakta konvergerar mot verkligheten. Det här är inte en kort väg till ära, säger Drew Endy, en civilingenjör som blev biolog vid Berkeley, CA:s Molecular Sciences Institute. Detta är en decennier lång insats.