Den praktiska aktivisten

En iskall dag i mars gick Linda Griffith, en biologisk ingenjör vid MIT, med tusentals kvinnor i en marsch på National Mall i Washington, D.C., för att öka medvetenheten om endometrios. I den sjukdomen växer vävnad från livmoderslemhinnan utanför livmodern, vilket ofta orsakar smärta och infertilitet. Griffith marscherade med kvinnor från hela landet, inklusive Amber Wilson, en 30-åring från Tennessee som sa att hon hade uthärdat år av oförklarlig smärta tills hon slutligen genomgick en operation i höstas; tillväxten i samband med sjukdomen hade fungerat som ett lim, sa hennes kirurg till henne och fäste hennes äggledare vid hennes äggstockar och hennes äggstockar vid bäckenet. Även Griffith lider av endometrios och har genomgått nio operationer, inklusive ett akutingrepp veckan den 11 september 2001. Hon delar uppdraget att uppmärksamma en sjukdom som drabbar en av tio kvinnor i fertil ålder.

Ändå har hennes aktivism till stor del tagit en annan form. 2009 blev hon meddirektör, tillsammans med kirurgen Keith Isaacson, för ett nytt Center for Gynepathology Research vid MIT. Ett av målen, säger hon, är att rama in endometrios – och andra hälsoproblem för kvinnor under midjan – i form av tekniska pussel som kommer att tilltala både manliga och kvinnliga forskare. Om du säger att du är ihopkrupen på golvet i fosterställning på grund av mensvärk, kommer många manliga forskare att agera som rådjur i strålkastarna, säger hon. Men om du säger, låt oss göra en icke-negativ matrisfaktorisering – en sorts matematisk analys – kommer de att göra det. Om det finns ett språk att prata om sjukdomen vid vetenskapens gräns, kommer de att vilja prata om det, säger hon.

Griffiths tillvägagångssätt har redan lett till framsteg i den grundläggande förståelsen av endometrios. I februari, hennes labb rapporterad på en grupp immunmarkörer som, när de förhöjdes tillsammans hos vissa patienter, tenderade att vara associerade med särskilt smärtsamma fall av sjukdomen. Den immunsignatur som hennes team identifierade skulle i teorin kunna leda till ett minimalt invasivt test som skulle göra det möjligt för läkare att diagnostisera och behandla endometrios hos dessa patienter tidigare, vilket potentiellt skulle kunna minska skadan. Det skulle vara ett stort framsteg, eftersom en definitiv diagnos för närvarande kräver operation, och kvinnor med endometrios väntar i genomsnitt mer än ett decennium innan de bekräftar att de har sjukdomen. Griffiths arbete är det mest spännande papper som kommit ut inom detta område på länge, säger Hugh Taylor, ordförande för avdelningen för obstetrik, gynekologi och reproduktionsvetenskap vid Yale School of Medicine.

Med tanke på detta beröm är det anmärkningsvärt att Griffith, 54, inte har specialiserat sig på reproduktiv hälsa under större delen av sin karriär. Hon var välkänd först som en pionjär inom vävnadsteknik, med tonvikt på lever och ben. Jag hade aldrig föreställt mig att fokusera på 'kvinnors grejer', säger hon. När hon växte upp på landsbygden i Georgien tonade hennes familj ner alla distinktioner baserade på kön. Hon tillbringade tid med att springa barfota utomhus och leka med ormar och grodor. Jag gjorde samma sysslor som min bror gjorde, säger hon: hon klippte gräsmattan, reparerade bilen och hjälpte sin pappa, en maskiningenjör, att bygga ett stereosystem till huset. Jag blev bara utsatt för saker på ett väldigt naturligt sätt, säger hon. Griffith lärde sig också att sticka, virka och sy, och som barn gjorde hon det mesta av sina egna kläder. Jag bara älskade att göra saker, säger hon. Och jag älskade matematik. När hennes äldre bror lärde sig kalkyl som nybörjare på college, lärde han henne grunderna; det verkade, säger hon, som en naturlig sak som alla skulle vilja veta.

Griffith fortsatte med att studera kemiteknik, och efter att ha tagit sin doktorsexamen från University of California i Berkeley 1988, anlände hon till MIT som postdoktor i laboratoriet hos Robert Langer, nu institutprofessor. Vid den tiden började Langer och hans kollegor göra tredimensionella polymerställningar för att skapa nya vävnader och organ. Griffith genomförde några av de avgörande tidiga studierna för att avgöra vilka polymerer som fungerade bäst, säger Langer. Hon fokuserade på leverceller och analyserade vilka material som stödde den optimala tillväxthastigheten och inte orsakade celler att de-differentiera eller förlora sin mogna funktion. Till slut visade hon att syntetiska material kunde stödja cellproliferation lika bra som eller bättre än naturliga polymerer som kollagen. Enligt Langer var hennes arbete centralt för födelsen av vävnadsteknik, som idag är ett stort område som inkluderar utveckling av vävnader och organ för sårläkning och rekonstruktion. (Hud för brännskadade och vävnadskonstruerade blåsor är två exempel.) Som postdoc var hon också en av de mest dynamiska personer du någonsin skulle se, tillägger Langer. Hon höll otroliga föredrag och gjorde folk så upphetsade.

Endometriosmakrofager (multifunktionsimmunitetsceller) reglerar här inflammatoriska immunnätverk genom sina intracellulära signalmolekyler (grönfärgade).

Griffith hjälpte också till att skapa den välkända Vacanti-musen, som hade brosk på ryggen i form av ett öra. Projektet motiverades av en plastikkirurg, Joe Upton, som ville göra formspecifikt brosk för rekonstruktiva procedurer hos barn, säger Griffith. Hennes MGH-samarbetspartner Charles Vacanti hade visat att du kunde odla brosk genom att kombinera celler med en nedbrytbar sutur, men det var bara blobbar. Griffiths bidrag var att göra en porös ställning i form av ett öra; det skulle lösas upp långsamt medan vävnaden växte. Projektet kom verkligen igång när jag stötte på Dr Upton på ett bed and breakfast i Palo Alto morgonen jag skulle på ett bröllop, säger hon. Han tillbringade två timmar med att övertyga mig om hur viktigt det var, och jag hade ett långt katolskt bröllop att stå igenom, så jag dagdrömde allt under ceremonin och kom på ett sätt att göra det.

En bioteknisk kraft
Efter att ha gått med i MIT-fakulteten 1991 fortsatte Griffith att bryta ny mark inom vävnadsteknik. Mycket av hennes fokus låg på hur man tar ett biomaterial och får det att interagera på väldigt specifika sätt med celler, säger hon. Till exempel fann hon att att sätta tillväxtfaktorer direkt på ytan av polymerställningar, snarare än att introducera dem i löslig form, fick celler att växa mer framgångsrikt. På senare tid har hon, i samarbete med en ortopedisk kirurg, odlat benmärgsceller på en ställning och visat att tillsats av en modifierad form av epidermal tillväxtfaktor skyddar dem från inflammation och hjälper dem att föröka sig. Detta arbete syftar till att förbättra resultaten för patienter med svåra benskador – såsom ett krossat skenben – som idag behandlas genom att skörda ben från höften. Hon var också banbrytande för användningen av 3D-utskrift för terapeutiska tillämpningar. Tekniken hade tillämpats på oorganiska system som motordelar, men Griffith och kollegor patenterade metoder för att använda den i vävnadsteknik och läkemedelsleverans. Jag drevs av det enorma behovet av att bygga objekt med kontroll över flera nivåer av arkitektur, säger hon. Tänk till exempel om en benställning kunde tryckas i form av en patients käke? Hon ville också ta reda på hur man bygger byggnadsställningar för leverregenerering utanför kroppen, vilket är knepigt med tanke på organets komplexa arkitektur.

En vaskulariserad leverställning gjord av en nedbrytbar polymer på en anpassad maskin som Griffith hjälpte till att bygga.

När Griffiths forskning fortskred blev hon övertygad om att MIT behövde en ny avdelning ägnad åt biologisk teknik. Även om många skolor erbjuder program inom biomedicinsk teknik, hjälpte hon till att leda lobbyarbetet för ett program som skulle fokusera på de grundläggande biologiska interaktionerna mellan levande system. Den fakultetskampanjen ledde till att MIT registrerade sina första doktorander i biologisk teknik i slutet av 1990-talet. (Douglas Lauffenburger, en ingenjör och cellbiolog som rekryterades till MIT för att leda den nya avdelningen, skulle senare bli Griffiths make.) 2005 började MIT erbjuda en grundutbildning som huvudämne inom området, den första nya huvudlinjen vid institutet i nästan 40 år. Hon, lika mycket som någon annan, fick verkligen igång hela programmet och fortsätter att göra ett fantastiskt jobb, säger Langer.

Griffith fick tjänstgöring 1998, precis när den nya avdelningen började, och 2006 vann hon ett Mac Arthur genistipendium. Hon nådde med andra ord ett karriärstadium som gjorde att hon kunde tänka brett om sitt arbete och kanske ta större risker. Hennes personliga kamp med endometrios fortsatte, och Keith Isaacson, som har varit hennes kirurg såväl som en vän, uppmanade henne att ta på sig sjukdomen som en del av hennes forskning. Hennes systers dotter, som led av fruktansvärda mensvärk, fick så småningom även diagnosen endometrios. Även om Griffith fortsatte att motstå att lyfta fram hennes kön, såg andra tydligt henne som ett föredöme. 2007 ombads hon att delta i en panel om kvinnor i vetenskap på Bostons Museum of Science. När de bad mig prata om hur min forskning gynnar kvinnor, slet jag nästan ut deras ögon, säger Griffith, som minns att jag tänkte, jag jobbar med lever och ben. Alla har dem. Men hon var också medveten om att hon som kvinna och patient med en kronisk sjukdom hade ett perspektiv som många av hennes kollegor inte hade. Under evenemanget frågade en student vart hennes forskning skulle ta vägen under de närmaste åren, och något vällde upp, minns hon. Jag sa: 'Jag ska starta ett hälsocenter för kvinnor och studera endometrios och ta med alla dessa fantastiska killar och kvinnor från MIT för att studera det', säger hon. Jag slängde bara ut det, och sedan var jag sugen på att göra det.

Inriktning på endometrios
I hörnet av Griffiths labb sitter idag en röd picknickkylare, som hennes elever använder för att transportera prover av endometrievävnad och vätska tillbaka från Newton-Wellesley Hospital. Den kylaren har använts väl sedan 2009, när Griffith hjälpte till att starta MIT Center for Gynepathology. På andra ställen i hennes luftiga laboratoriebyggnad 16 surrar stora frysar fyllda med dessa prover, samlade från dussintals kvinnor med endometrios. Nu, i ett stort projekt, analyserar hon och hennes kollegor peritonealvätskan hos kvinnor med sjukdomen och samlar på sig en skattkammare av data. I februari fann teamet att nivåerna av en grupp av 13 immunmolekyler relaterade till inflammation verkade öka samtidigt hos vissa kvinnor med endometrios. Kvinnorna med denna immunsignatur hade inte nödvändigtvis de mest omfattande lesionerna; inte heller var deras sjukdom fokuserad på ett särskilt område, som äggstockarna, äggledarna, njurarna eller tarmen. Ändå tenderade deras sjukdom att vara särskilt smärtsam, och de var mer benägna än andra kvinnor att ha fertilitetsproblem. Dessa resultat, publicerade i Vetenskap translationell medicin i februari, baserades på kvinnor från Boston-området. I maj presenterade Griffith och hennes team nytt arbete som bekräftar resultaten i en sammansatt grupp som inkluderade kvinnor i Brasilien.

Leverkomponenten i DARPAs physiome on a chip-projekt är baserad på en version av detta leverchip designad av Griffith.

De nya resultaten, som de delade vid världskongressen om endometrios i Brasilien, föreslår ett sätt att stratifiera patienter baserat på molekylära markörer, säger Yales Hugh Taylor. Just nu vet vi inte varför vissa patienter har smärta och andra inte, vissa har infertilitet och andra inte. Vid sjukdomar som bröstcancer förlitar sig läkare på molekylära markörer – såväl som kirurgiska fynd – för att förutsäga hur sjukdomen kan utvecklas och vilka de mest effektiva terapierna kommer att vara. Griffith hävdar att detsamma så småningom borde vara sant för endometrios. (I en grym vändning fick hon själv också diagnosen bröstcancer, även om hon nu inte har några bevis för sjukdomen.)

Markörerna som Griffiths grupp har identifierat för endometrios behöver fortfarande mer granskning för att fastställa sin kliniska användbarhet, säger Taylor. Men i slutändan kan de fungera som grunden för ett test som kan utföras på en gynekologs kontor, snarare än ett operationsrum, och kan leda till tidigare diagnos och behandling för vissa kvinnor. I teorin kan tidigare behandling stoppa utvecklingen av sjukdomen innan den leder till inre skador eller potentiellt irreversibel ärrbildning, vilket kan orsaka infertilitet. Många forskare arbetar med mindre invasiva tester för endometrios, säger Taylor, men Griffiths fynd har den största potentialen.

Samtidigt fortsätter Griffith att analysera det komplexa samspelet mellan andra vävnader och organsystem. Under 2012, Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) och National Institutes of Health tilldelats en grupp vid MIT och en annan vid Harvard mer än 30 miljoner dollar för att utveckla en mikroskalamodell av interaktioner mellan 10 olika organsystem, inklusive levern, tarmen och lungorna. Detta physiome on a chip-projekt, för vilket Griffith fungerar som både huvudutredare och koordinator för de mer än 50 inblandade forskarna, kommer att innehålla små samlingar av celler organiserade i tredimensionella strukturer för att modellera varje organ (även om modellerna inte nödvändigtvis kommer att efterlikna de verkliga organens strukturer). Med små rör för att koppla samman de olika strukturerna och pumpar för att cirkulera ett odlingsmedium, kommer plattformen att erbjuda ett nytt sätt att avlyssna korsningen mellan fysiologiska system. Det kommer att tillåta forskare att studera, till exempel, hur en förening som kommer in i tarmen, reser till levern och metaboliseras där kan påverka andra organ.

Läkemedelsföretag testar för närvarande potentiella läkemedel för toxicitet i mänskliga celler innan de går vidare till djurmodeller. Denna plattform erbjuder ett mellansteg som kan göra det möjligt för dem att upptäcka biverkningar innan de genomför djurtester, säger Griffith. Det kan också ge insikter som djurmodeller inte gör, eftersom de involverade cellerna är mänskliga. Arbetet representerar ett försök att bygga mer sofistikerade vävnadsodlingsmodeller och testa hypoteser om hur saker samverkar när metaboliter, hormoner, tillväxtfaktorer och immunmolekyler flyttar från ett organ till ett annat. När man har högre nivåer av komplexitet, säger hon, kan man alltid få oavsiktliga konsekvenser.

Denna mikrobearbetade fluidiska platta bidrar med en viktig del av cirkulationssystemet i DARPA-fysiomet på ett chipprojekt; den pumpar vätska genom och mellan organens delsystem i mikroskalan.

I tidigare arbete designade Griffith ett tredimensionellt leverchip som också kan användas för att bedöma läkemedelstoxicitet och som nu tillverkas kommersiellt av ett brittiskt företag som heter CN Bio Innovations . En modifierad version av det chipet fungerar som grunden för leverkomponenten i DARPA-projektet. Griffith samarbetar också med MITs biologiska ingenjör Eric Alm för att applicera en rik blandning av bakterier på tarmkomponenten i plattformen. Det kommer att låta forskare studera hur läkemedels styrka kan ökas eller minskas om de delvis metaboliseras eller förändras av tarmbakterier innan de går vidare till levern.

Det mänskliga fysiomet på ett chip kommer att innehålla en modell av endometrium, som kommer att ge ytterligare insikter om hur livmodern normalt fungerar och vad som går fel vid endometrios, säger Griffith. I kroppen sitter celler aldrig bara i sina egna medier under längre perioder, säger Teresa Woodruff, chef för Women's Health Research Institute vid Northwestern University. Det här projektet skapar ett mer levande och mer kinetiskt system, tillägger hon, som mer liknar hur celler upplever cirkulationssystemet. Griffith och Woodruff samarbetar också för att skapa ett chip för att modellera mer av det kvinnliga reproduktionssystemet, inklusive äggstockarna och slidan. Så småningom hoppas de kunna replikera menstruationscykeln på denna plattform, vilket ger ytterligare insikter om sjukdomar.

Den mänskliga kroppen på ett chip integrerar Griffiths långvariga arbete med levern med hennes nyare strävan att övervinna endometrios och andra sjukdomar som plågar kvinnor. Hon är övertygad om att hennes arbete inte ska ses som att skapa ett rosa getto: Jag vill inte göra endometrios till en kvinnofråga, säger hon. Jag vill göra det till ett MIT-problem. Men hennes yttersta budskap är också ett av empowerment: Jag vill visa unga kvinnor att om du har ett problem kan du gå och bli ingenjör och lösa det. På detta område kan du få kontroll över problem som du i omvärlden inte har kontroll över.

Dölj