Den lukrativa elueringen

1996 var Johnson & Johnson den obestridda kungen av stentar av barmetall. Stentar är nätrören som förhindrar arteriell kollaps efter ballongangioplastik, den huvudsakliga behandlingen för åderförkalkning: En ballong förs in i en artär för att rensa bort plack och tas bort. Sedan förs en stent som innehåller ytterligare en ballong in i artären. Ballongen blåses upp för att öppna den blockerade artären och trycka stenten mot artärväggarna; denna ballong töms sedan och tas bort. J&J hade en stark patentportfölj som gav den dominans på den amerikanska stentmarknaden. Det ledde också i Europa, där det mötte hårdare konkurrens.

Stentar revolutionerade behandlingen av åderförkalkning i kranskärl och perifera artärer, men de gjorde lite för att ta itu med ett av de främsta problemen med ballongangioplastik. I cirka 30 procent av fallen bildades ärrvävnad runt skadeplatsen, vilket fick artären att stänga igen, ett bakslag som kallas restenos. Stentar minskade restenosfrekvensen något, men den var fortfarande hög.

Idag drabbar restenos i kranskärlen mindre än 10 procent av patienterna tack vare utvecklingen av den läkemedelsavgivande stenten (DES), som långsamt frisätter ett läkemedel som hämmar tillväxten av ärrvävnad. Läkemedelsavgivande stentar har nu mer än 90 procent av den amerikanska marknaden för koronarstents på 3 miljarder dollar, enligt Millennium Research Group. DES har inte godkänts för perifera artärer.

Johnson & Johnson var pionjärer för den nya generationen stentar, men företaget på 50 miljarder dollar förlorade sin dominerande marknadsposition till ett partnerskap mellan medicintekniska företag Boston Scientific i Natick, MA och Angiotech Pharmaceuticals i Vancouver, BC. De två företagen undertecknade en pakt 1997 som ledde till utvecklingen av Boston Scientifics Taxus-stent, som introducerades i USA i mars 2004.

Taxus var utan tvekan den mest framgångsrika nya medicinska produkten i historien och omsatte mer än 1,4 miljarder dollar under sina första nio månader bara i USA. Och det är trots de olika affärsmodellerna för företagen som skapade den.

Projektet dateras till 1996, när Bill Hunter, medgrundare och chief scientific officer för Angiotech Pharmaceuticals, vände sig till J&J och andra stenttillverkare med sin egen lösning på restenosproblemet. Hans företag hade erhållit en licens att tillverka paklitaxel bättre känt under sitt varumärke, Taxolan anticancerläkemedel som härrör från Stillahavs-idegranen. Godkänd som ett anticancermedel 1992, marknadsförs av Bristol-Myers Squibb. Stentar belagda med läkemedlet fungerade anmärkningsvärt bra på djur, och höll råttornas artärer klarare än obelagda kontrollstentar gjorde. Hunter gick runt hos stenttillverkarna, inklusive J&J, Medtronic, Guidant, Boston Scientific och Cook.

Angiotech och J&J engagerade sig i diskussioner, även om J&J redan arbetade på en DES som skulle använda sirolimus, ett immunsuppressivt medel som marknadsförs av Wyeth. Hunter pratade med de andra företagen samtidigt som han höll ett öga på Europa, där J&J också var marknadsledare, men ingenting var klart. Nya stentar kom ofta in på marknaden och andra företag tog marknadsandelar från J&J, säger Hunter.

När han funderade över sina alternativ fick Hunter ett ovanligt erbjudande. Cook och Boston Scientific var långvariga konkurrenter, men för att göra ett mer attraktivt erbjudande till Angiotech hade de bestämt sig för att gå samman och föreslog ett gemensamt avtal som skulle göra det möjligt för båda att utveckla paklitaxelbelagda stentar. De ekonomiska villkoren för båda företagen skulle vara identiska.

De sa: ”Vi förstår att om du vill göra med ett företag skulle det vara marknadsledare [J&J], men skulle du vara mer intresserad av att ta itu med företag nummer två och nummer tre?” Vi trodde att det skulle vara en en fenomenalt bra idé, säger Hunter, särskilt i ljuset av situationen i Europa, där, säger han, kardiologer bytte märke nästan varje månad.

Det blev väldigt svårt att förutse vem som skulle ha den bästa stenten. Och oavsett hur bra läkemedlet är, om det matchades med en usel stent, skulle det inte ha en chans. Vi kände med två hästar, vi dubblade våra chanser att vi skulle vara konkurrenskraftiga. Sommaren 1997 skrev de tre företagen på en pakt.

Boston Scientifics Forward Thinker
Att använda ett läkemedel var ett nytt tillvägagångssätt för problemet med restenos. Stentar fungerar enligt en enkel princip: en ballong expanderar stenten för att stödja artärväggen och töms sedan och tas bort. Företag hade mixtrat med stentdesigner och försökt förhindra restenos, men med liten framgång. Det var förvånande att [bara] ett fåtal företag var tillräckligt framåtblickande för att titta på biologiska tillvägagångssätt, säger Hunter.

De flesta av Boston Scientifics produkter var typiska medicinska produkter med låg risk, men de var öppna för ovanliga tillvägagångssätt. Efter en period i Pfizers ortopediavdelning började Jim Barry med Boston Scientific 1992 för att arbeta med att använda angioplastikballonger för att leverera läkemedel eller till och med hjälpa till med genterapi. Men framstegen gick långsamt.

Barry fick reda på paklitaxel när han träffade Angiotechs medgrundare och konsult Lindsay Machan vid ett röntgenmöte 1996 i Vancouver. Eftersom restenos är ett problem med ett antal implanterade medicinska apparater, och Boston Scientific tillverkar apparater för gastrointestinala, urologiska och andra användningsområden, insåg Barry att paklitaxel var något vi kunde dra nytta av i alla våra divisioner, säger han. Han gillade också att läkemedlet var välkänt och hade en omfattande klinisk historia som cancerbehandling. Jag trodde att det skulle kunna minska regleringsbördan, säger Barry, som nu är Boston Scientifics vice vd för företagsforskning och avancerad teknikutveckling.

Strax efter att han återvänt från Vancouver började Barry kampanja för ett avtal med Angiotech. Företagsledare var mottagliga, minns han, men otrygga över den läkemedelsavgivande stentens potentiellt långa utvecklingstid: de visste att de tittade på mycket mer än de 12 till 18 månader som det vanligtvis tar att ta ut en ny medicinsk utrustning på marknaden. Boston Scientific hade också lite intern expertis i den kliniska prövningen och regulatoriska godkännandeprocessen för läkemedel, som skiljer sig från och ofta strängare än - den för medicinsk utrustning. Samtidigt visste den att den kunde ha en storsäljare i händerna.

Och Angiotech var en attraktiv partner. Tidigare 1996 hade dess paklitaxelbelagda stentar testats för behandling av patienter med cancer i matstrupen. Som Angiotech hade hoppats förhindrade läkemedlet ny vävnad från att växa över toppen av stentarna. Efterföljande studier har sedan dess visat att paklitaxel verkar genom att hämma cellmigration, vilket markant bromsar ackumuleringen av ärrvävnad.

Till slut bestämde sig Boston Scientific för att samarbeta med Angiotech och ingick sin nya allians med Cook. För sin del anser Angiotechs Hunter att Boston Scientific och Cook var idealiska partners. Företag som följer marknadsledarna är vanligtvis mer benägna att ta risker med ny teknik.

När du går till en marknadsledare med en disruptiv teknologi är de oftast inte intresserade, säger Hunter. Om de redan har en dominerande ställning i en lukrativ verksamhet är det inte troligt att de tar en risk med något som kommer att kannibalisera deras egen produkt. Vi pratade med [företagen som släpade efter marknadsandelar], och det är den typen av företag som kommer att lyfta blicken och säga, 'Hur kan jag få en bit av den kakan?'

Hunter noterar att J&J var ovanlig eftersom den ledde stentfältet av barmetall och ändå hade ett DES-program. Det förtjänar de mycket beröm för, säger han. Angiotech har sedan dess tecknat avtal med Broncus Technologies för användning av paklitaxel i en implanterad enhet för emfysempatienter och med CABG Medical för kranskärlstransplantat för användning vid bypasskirurgi. Företag som är intresserade av Angiotechs expertis är de som försöker ta sig fram. Det är inte för att vi inte vill jobba med marknadsledaren, säger Hunter med ett skratt. Det är inte som att vi har en förkärlek för underdog.

Med sitt avtal undertecknat började Boston Scientific och Cook arbeta med DES. Cook kom först ut på marknaden och introducerade den paklitaxelbelagda V-Flex Plus PTX kranskärlsstenten i Europa i september 2002. Efter några nedslående resultat från kliniska prövningar och en misslyckad sammanslagning med Guidant, drog sig företaget tillbaka från den marknaden 2004 för att fokusera istället på att göra DES för lårbensartären. De var de första att lansera en paclitaxel-belagd kranskärlsstent, och det var en stor höjdare ... men i slutändan hade de inte den inverkan på kardiologin som vi hade hoppats, säger Hunter.

Det kändes som en skruvstäd
Det skulle i stället vara Boston Scientific som skulle ha den effekten. Men att skapa Taxus-stenten var inte lätt. Ett kritiskt tekniskt hinder var utvecklingen av en beläggning för stenten som skulle släppa paklitaxeln långsamt i cirka ett halvår efter operationen, varefter ärrbildningen dämpas. Angiotech hade redan tagit itu med problemet, men Boston Scientific föredrog att utveckla sin egen teknik.

Det lämnade Angiotech vid sidan av när Boston Scientific metodiskt designade och utvecklade sin nya stent. De största frågorna handlade om läkemedelsdosering och frisättningshastighet. Barry började med en stor dos bara för att visa att den läkemedelsbelagda stenten verkligen skulle fungera i grisartärer. Nöjd med att det gav önskad effekt gjorde han en rad uppföljningsstudier, där han varje gång halverade läkemedelsdosen tills han hittade en minsta effektiv dos.

Nästa steg var att mixtra med polymeren för att hitta den optimala frisättningshastigheten. Restenos är i huvudsak ett fall av att läkningsprocessen förs bort, med glatta muskelceller som migrerar till platsen för skadan med sådan överflöd att artären återigen blockeras. Paklitaxel hämmar den processen, men Barry ville inte stänga av den helt. Han använde trial and error för att hitta en polymer med en läkemedelsfrisättningshastighet som skulle tillåta precis tillräckligt med cellmigration för att främja läkning men ändå förhindra att den går överbord.

Varje studie tog tre till sex månader att genomföra. Vissa av dem kunde göras samtidigt, men andra studier måste göras i följd och utvecklingen drog ut på tiden. Hunter blev orolig. Han såg när J&J tog över ledningen inom DES-utveckling. Vid något tillfälle tror jag att vi var jämnt eller lite före J&J när det gäller upptäckter, minns Hunter. Men för varje experiment som Barrys team utförde minskade deras chanser att vara först på marknaden. J&J:s Cypher-stent godkändes i april 2003, och i oktober samma år publicerade J&J en studie som rapporterade imponerande forskningsresultat: Cypher hade en restenosfrekvens på 5,9 procent, jämfört med 42,3 procent för barmetallstentar.

När det stod klart att J&J skulle slå dem på marknaden blev Boston Scientific och Angiotech oroliga. Om du går tillbaka till finansanalytikerrapporterna vid den tiden, trodde de att J&J med ett års försprång skulle vara svårt för Boston Scientific att övervinna. [De kände att] läkare skulle bli väldigt bekväma med J&Js stent, minns Hunter.

Barrys metodiska tillvägagångssätt fick kritik från marknadsanalytiker och till och med från Hunter. Jag minns att jag sa till Jim Tobin till [Boston Scientific VD]: 'Vi har polymeren, vi känner till läkemedelsfrisättningen [egenskaper], vi borde gå vidare... Som vetenskapsman, så snart du har positiva djurdata kan du' inte förstå varför du inte behandlar en patient nästa dag. Men Boston Scientific var tvungen att arbeta för att få polymeren helt rätt formulerad. De var tvungna att få enhetlig drogtillförsel. Det finns så många av dessa steg. Saker du tror borde kunna lösas på en vecka tar slutligen ett år.

Hunter var inte ensam om sitt obehag. Barry kände press från både Hunter och Tobin. Jag skulle sitta i det här stora konferensrummet, ensam med [Tobin]. En dag tittade han på mig och sa: ’Jim, vi är femma i ett trehästslopp.’ Jag hade Bill på ena sidan av mig och Jim Tobin på andra sidan. Det [kändes] som ett skruvstäd, säger Barry.

Till slut höll dock både Tobin och Hunter på Barrys strävan att få utsläppskinetiken helt rätt, och i efterhand verkar det vara ett klokt beslut. J&J slog verkligen Boston Scientific till marknaden, men det hade problem med utbudet. Detta resulterade i ett underskott som irriterade patienter och kardiologer.

Sanningens stund
Taxus-stentarna gick igenom de tidiga kliniska prövningarna och presterade bra. 2003 lanserades Taxus i Europa, men ett sista försök kallat Taxus 4 återstod innan FDA skulle godkänna stenten för den amerikanska marknaden. För mycket pressbevakning och fanfar tillkännagavs det att resultaten av den centrala Taxus 4-studien skulle presenteras vid Transcatheter Cardiovascular Therapeutics-mötet i september 2003.

Kvällen innan samlades Hunter, Tobin och andra från de två kompanierna. Hunter minns sin bävan. Jag hade inte sett data, Bostons ledning hade inte sett den, och det fanns många rykten om misslyckanden. Jag minns Tobin: han tittade på en bild och skrattade och gav den till mig, och sedan tittade han på nästa bild och skrattade igen.

Rättegången hade varit en stor framgång, med resultat i nivå med J&J:s. Restenos inträffade hos 7,9 procent av patienterna som fick Taxus-stenten, jämfört med 26,6 procent av patienterna som fick stentar av barmetall.

Hunter anser nu att hans ångest var onödig. Boston bestämde sig för att detta kunde bli en storsäljare, och de ville se till att det var skottsäkert innan de gick vidare. Till slut kunde man se fördelen. När produkten lanserades, och det fanns all denna efterfrågan, kunde de möta den direkt, förklarar Hunter. Taxus-stentarna hade vissa svårigheter. Boston Scientific återkallade cirka 85 000 stentar från marknaden i juli 2004 på grund av fel i katetersystemet som levererar stenten, men dessa problem löstes utan att det medförde en betydande förlust av marknadsandelar.

Taxus körde om J&Js Cypher-stent snabbt. Boston Scientific sålde Taxus-stentar för cirka 42 miljoner dollar bara under de första 10 försäljningsdagarna. Lite mer än en månad efter lanseringen uppskattade företaget att Taxus stod för 70 procent av DES-försäljningen. Idag utgör Taxus försäljning 30 procent av Boston Scientifics intäkter. Så varför ersatte Taxus så snabbt Cyphern? När allt kommer omkring var stentens kliniska prövningar ungefär likvärdiga, säger Rui Avelar, senior vice president för medicinska frågor och kommunikation på Angiotech. Trots att vi slog dem tycker jag att de båda är väldigt bra, jämförbara stentar. Du skulle vara hårt pressad att säga att det finns en medicinsk skillnad.

Faktum är att Boston Scientific kan ha sin konkurrens att tacka för Taxus uppstigning. J&J gjorde ett operativt misstag när de introducerade Cypher. Den distribuerade aggressivt resultaten av sin rättegång och genererade en hel del pressbevakning och surr bland kardiologer. När lanseringsdagen närmade sig fick J&J ta itu med ett bakslag: FDA sa till J&J att de inte kunde använda stentar som var äldre än sex månader. Detta tvingade J&J att kassera tusentals stentar bara några veckor före lanseringen. Enligt tidningen Fortune, när Cypher kom ut på marknaden, väntade 100 000 patienter på stentar och J&J hade 40 000. Det gjorde Cypher sårbar när Boston Scientific introducerade Taxus.

Framtiden
Partnerskap med läkemedelsföretag är nu den vanligaste samarbetsformen inom medicinteknisk industri, och korsbefruktningen mellan branscher kommer sannolikt att fortsätta. Det är en naturlig trend, säger Hunter. De flesta medicintekniska produkter utvecklades ursprungligen för decennier sedan, och år av förbättringar och finjusteringar har minskat klyftan mellan konkurrerande apparater, vilket gör att företag letar efter nya sätt att skilja sina produkter från konkurrenternas. Företag söker biologi för att tillhandahålla produktdifferentiering, säger Hunter.

Det är något som Angiotech räknar med. Efter framgångarna med Taxus-stentarna ingick företaget liknande avtal med Broncus, CABG Medical och andra företag. Cook fortsätter också att arbeta med paclitaxel-eluerande stentar; dess nya Zilver-system är avsett för användning i benet. Angiotech ser möjligheten att bygga fler affärer på den typ av överenskommelse man gjort med Boston Scientific. Dess mål är att effektivt bli medicinteknikbranschens läkemedelsgren, säger Avelar. Angiotech, och trenden som dess partnerskap representerar, är båda värda att titta på.

Dölj