211service.com
Demenspesten
Eftersom världens befolkning av äldre snabbt växer under de kommande åren kommer Alzheimers och andra former av demens att bli en katastrof för vården. 5 oktober 2012
Multimedia
- Demens: The Self-Portraits of William Utermohlen
Den här historien var en del av vårt novembernummer 2012
- Se resten av frågan
- Prenumerera
Evelyn C. Granieri är den mest sällsynta av 2000-talets läkare: hon gör fortfarande hembesök. En varm torsdagsmorgon i slutet av augusti ringde den New York-baserade geriatrikern, klädd i en skräddarsydd vit kostym och höga klackar, på en dörrklocka i ett sju våningar högt hyreshus i rött tegel i Riverdale-delen av Bronx och var surrade in.
Du ser fantastisk ut! utbrast läkaren när hon hälsade på sin patient, en 99-årig kvinna med vitt hår och ett snett leende, i matsalen i sin lägenhet. I ett timlångt samtal erinrade sig fru K (som vi kallar henne) i gripande och ibland busiga detaljer när hon växte upp i Polen, där soldater på hästryggen förde bort hennes bror; kommer till Amerika på ett skepp och arbetar i sina föräldrars livsmedelsbutik i Queens; och ta itu med manliga kollegor i fastighetsbranschen när de blev fräscha. Men när Granieri frågade hur gammal fru K var när hon gifte sig såg hon förbryllad ut.
Jag kommer inte ihåg, sa hon efter en paus. Ett moln gick över hennes ansikte. Var jag gift? Till vem? Ett inramat fotografi på ett närliggande bord till minne av hennes 50-åriga bröllopsdag.
Pigg och rolig, hennes personlighet intakt även när hennes minne försämras, Mrs. K är en av mer än fem miljoner amerikaner med demens. Långt från de lysande forskningscentra där forskare analyserar de subtila biokemiska förändringarna som är förknippade med Alzheimers sjukdom och andra former av tillståndet, konfronterar kliniker som Granieri, chef för avdelningen för geriatrisk medicin och åldrande vid Columbia University Medical Center, dess förödande verklighet varje dag. Och ofta pratar de med anhöriga till patienter. När Granieri och två praktikanter undersökte fru K:s minne med småprat och mätte hennes blodtryck, ringde en systerdotter från Manhattan för att se hur hennes moster mådde.
Nästan varje demenspatient har oroliga familjemedlemmar hopkurade i bakgrunden, och nästan varje berättelse om demens inkluderar ett ögonblick då nära och kära vädjar till läkaren om något – vilken medicin som helst, vilken intervention som helst – för att förhindra en obeveklig process som tar bort identiteten, personlighet, och i slutändan den grundläggande förmågan att tänka. Tyvärr är Evelyn Granieri fel person att fråga. 2010 var hon med i en expertpanel på hög nivå som bedömde alla möjliga demensinsatser, från dyra kolinesterashämmande läkemedel till kognitiva övningar som korsord, för National Institutes of Health; den fann inga bevis för att någon av interventionerna skulle kunna förhindra angrepp av Alzheimers. Hon kan – med enorm medkänsla, men lika stor övertygelse – förklara verkligheten för nu och den närmaste framtiden: Det finns verkligen ingenting. Demens är en kronisk, progressiv, terminal sjukdom, säger hon. Du blir aldrig bättre, någonsin.
Dessa samtal har alltid varit svåra för både läkare och familjer, men kanske aldrig mer än under det senaste året, då offentliga rapporter om demensforskning har studsat mellan optimism och dysterhet. Hösten 2011 förutspådde finansanalytiker en global Alzheimers marknad på 14 miljarder dollar per år till 2020 och presenterade en ny generation av läkemedel som kallas monoklonala antikroppar som var i avancerade försök på människor. Ett år senare såg utsikterna för drogerna inte längre så positiva ut. Den senaste augusti avbröt de gigantiska läkemedelstillverkarna Pfizer och Johnson & Johnson avancerade kliniska prövningar av en av de monoklonala ämnena eftersom den inte visade någon effekt hos patienter med mild till måttlig Alzheimers. Några veckor senare tillkännagav en annan ledande läkemedelstillverkare, Eli Lilly, ofullständiga resultat för ett monoklonalt läkemedel som det också testade mot proteinavlagringarna som kallas amyloidplack som typiskt finns i hjärnan hos Alzheimerspatienter. De nedslående resultaten fick en del kritiker att börja skriva epitafier för den rådande hypotesen om sjukdomen - att dessa amyloidavlagringar orsakar den kognitiva försämringen.
Fältet är på en prekär plats just nu, säger Barry D. Greenberg, strategichef för Toronto Dementia Research Alliance, eftersom tiotals miljarder dollar har investerats i utvecklingen av nya behandlingar, och ingenting – inte en enda sjukdom – modifieringsmedel – har identifierats. Granieri ger sig ofta iväg på sina hembesök från sitt kontor på andra våningen på Allen Hospital – bokstavligen den sista byggnaden på Manhattan, på den nordligaste spetsen av Broadway. Det kan låta som en utpost i medicinens kamp mot demens, men i verkligheten ligger den på nollpunkten för den hotande medicinska och samhälleliga katastrofen. Sjukhusets upptagningsområde inkluderar övre Manhattan och delar av Bronx, en av de tre tätaste koncentrationerna av vårdhem i hela USA, enligt Granieri. Här sitter vi, mitt i ett epicentrum, säger hon.
Epicentret är en omtvistad plats nu för tiden. Frontlinjekliniker som Granieri blir alltmer frustrerade över snävheten i demensforskningen. Hos patienterna som de behandlar varje dag ser de en sjukdom som är komplicerad och lömsk, ofta med flera orsaker och grumliga diagnostiska skillnader. Däremot ser de ett forskningsföretag fokuserat på flera favorithypoteser, och de ser en läkemedelsindustri som har gynnats rejält på dyra, marginellt effektiva behandlingar som eftersträvas av desperata familjer.
Akademiska och farmaceutiska forskare fortsätter under tiden att kasta pengar på demensproblemet – men till slut insisterar de, med bättre mål och mycket klokare behandlingsstrategier. De har börjat sammanställa en lista med diagnostiska markörer som de tror på ett tillförlitligt sätt kan indikera de första tecknen på Alzheimers sjukdom 10 eller 15 år innan symtomen uppträder, och de förbereder sig för att testa nya läkemedel som kan ges till friska patienter, i ett försök att blockera uppbyggnaden av amyloid långt innan demens debut. För att höra forskare berätta det, är sommarens mycket publicerade misslyckanden i kliniska prövningar redan urgammal historia. De gör äntligen rätt typ av vetenskap och hoppas få rätt typ av svar, vars första glimtar kan dyka upp under de närmaste åren.
Som Granieri och andra läkare som behandlar demenspatienter vet kan insatserna knappast vara högre.
När han 1995 fick reda på att han hade Alzheimers sjukdom började William Utermohlen, en amerikansk konstnär bosatt i London, omedelbart arbeta på en ambitiös serie självporträtt. Den resulterande mängden arbete fungerar som en unik konstnärlig, medicinsk och personlig rekord av en mans kamp med demens.
(Se självporträttserien mer detaljerat här.)
Trassliga anslutningar
I oktober 1986, ett år efter att hans mormor Sadie dog av demens på ett äldreboende i New York City, klonade Barry Greenberg en gen som han trodde skulle vara nyckeln i kampen mot Alzheimers sjukdom. Ända sedan den tyske läkaren Alois Alzheimer första gången beskrev de patologiska kännetecknen för sin sjukdom med samma namn 1906, har forskare fokuserat på två framträdande fysiologiska egenskaper som snärrar hjärnan hos demenspatienter: plack av gummiproteinet amyloid beta, som byggs upp utanför hjärncellerna, och håriga tovor av protein inuti neuroner (dessa tovor är nu kända för att vara missformade versioner av ett normalt protein som kallas tau). Greenberg, som då arbetade på en startup på västkusten som heter California Biotechnology, hade hittat genen för amyloidprekursorprotein, som talar om för kroppen hur man gör proteinet som slutar som amyloidplack. Han ringde upphetsat sin far med de goda nyheterna, och hans far svarade: Det är underbart, son. Vad återstår nu att göra?
Ett kvartssekel senare, efter stopp hos fem läkemedelsföretag och otaliga vändningar i forskningssagan, kan Greenberg berätta anekdoten med ett skratt, men den större historien är ingen skratt. Han har sett denna framväxande medicinska katastrof som en bänkforskare, som insider inom läkemedelsindustrin och nu som koordinator för klinisk forskning och läkemedelsutveckling för en allians av kanadensiska sjukhus och minneskliniker associerade med University of Toronto, som betjänar cirka 7 000 demenspatienter om året. I ett tal nyligen för en lekmannapublik på Prince Edward Island talade han om sin mormors sjukdom och släppte sedan hammaren. Omfattningen av den hotande medicinska katastrofen, sade han, är bortom jämförelse med allt som har stått inför under mänsklighetens hela historia.
Den senaste globala demografiska analysen, från en rapport från Världshälsoorganisationen som publicerades tidigare i år, målar upp dimensionerna av denna slowmotion-katastrof i snabba drag. Uppskattningsvis 36 miljoner människor världen över lider för närvarande av demens; experter förutspår att antalet kommer att fördubblas, till cirka 70 miljoner, till 2030 och tredubblas till 2050. (Kina, Indien och Latinamerika i synnerhet står inför skrämmande medicinsk-ekonomiska kriser.) Eftersom förekomsten av sjukdomen fördubblas med varje femårsålder ökning efter 65, prognoser för 2050 innebär att den totala globala befolkningen riskerar att drabbas av demens (personer 65 år eller äldre) till två miljarder. Kalkylen är lika dyster som enkel: när fler människor lever längre, glider fler in i demens. Vård för dessa patienter kostar för närvarande 100 miljarder dollar per år i USA, med en beräknad kostnad på 20 biljoner dollar under de kommande 40 åren; år 2050 beräknas kostnaden för det amerikanska samhället uppgå till 1 biljon dollar per år.
Ett ännu mer nykter perspektiv på problemet kommer från en liten opublicerad pilotstudie som Granieri och hennes kollegor vid Columbia nyligen genomförde. De gjorde en kognitiv standardutvärdering av varje person 70 år eller äldre som lades in på Allen Hospital av någon anledning - hjärtproblem, smärta, diabetes, andningssvårigheter. Resultaten förbluffade dem. På det här sjukhuset, av patienter 70 år eller äldre, har 90 procent kognitiv funktionsnedsättning av något slag, vilket är mycket högre än vi räknat med, säger hon.
Demens är inte bara plågsamt utbrett, utan den komplexa överlappningen av symtom och möjliga orsaker gör att man tar itu med problemet bredare och svårare än att bara behandla Alzheimers. Den framväxande verkligheten, som blivit allt tydligare med bättre hjärnavbildning, är att majoriteten av fallen bland äldre är så kallade blandade demenssjukdomar; den kognitiva försämringen beror på en kombination av vaskulära problem, såsom mini-stroke i diskreta delar av hjärnan, och det mer klassiska Alzheimers mönstret av amyloida plack. Storskaliga internationella studier under de senaste tre åren har visat, enligt en färsk vetenskaplig sammanfattning, att demens orsakade av blodkärlsskador i hjärnan, inklusive vaskulär demens och blandad demens, tillsammans utgör de vanligaste formerna av demens vid obduktion i samhällsbaserade studier.
Sharon Brangman, en läkare som avslutade en mandatperiod som styrelseordförande för American Geriatrics Society tidigare i år, välkomnar särskilt budskapet att Alzheimers i synnerhet, och demens i allmänhet, är mycket mer komplex än den fokuserade forskningen under de senaste 20 åren skulle föreslå. När du har tappat bort något, och du har letat på alla uppenbara ställen och fortfarande inte har hittat det, måste du börja leta på andra ställen, säger hon. Alla med Alzheimers har inte samma kliniska presentation, och det finns mer med demens än Alzheimers sjukdom. Vi har en bred sjukdomskategori som människor kan komma in på från flera vägar. Men vi angriper demens nu från endast en smal ingångspunkt. Det kommer att bli mer komplicerat än så. Just nu har vi en helhetssyn på demenssjukdomar.
För att komma på mer effektiva läkemedel måste forskare förstå exakt hur varje typ av demens utvecklas och hur man attackerar den specifika sjukdomsprocessen. Mycket av forskningen har hittills fokuserat på Alzheimers sjukdom. Och ändå förblir den grundläggande biologin för även den mest välstuderade formen av demens oklar. Är amyloidplacken den viktigaste patologiska faktorn, som en stor mängd forskning antyder, eller är det snår av avvikande proteiner som kallas tau-tangles, som uppträder hos demenspatienter efter att placken gör det? Om amyloid leder till tau-trassel, hur är de relaterade? Eller, som en alternativ hypotes antyder, är demens på något sätt kopplat till försämrad bearbetning av blodsocker? (Denna möjlighet stöddes av NIH:s nyligen beslutade att stödja en klinisk prövning av en näsinsulinspray vid University of Washington.) Eller har den faktiska orsaken till Alzheimers något att göra med en obalans av metalljoner i hjärnceller, vilket är det animerande idé bakom avancerade kliniska prövningar av ett australiensiskt bioteknikföretag?
Fortsattheten av så många hypoteser tyder på att varken tydliga bevis eller konsensus för en teori om sjukdom ännu har dykt upp. Jag tror att man måste fortsätta titta på de här hypoteserna, säger Granieri, men de är hypoteser, och [forskare] måste vara ärliga om det.
Källa: Alzheimers Association: 2012 Alzheimers Disease Facts and Figures och World Health Organization
Dementa möss
En nyligen eftermiddag, i ett nyrenoverat forskningskomplex på 12:e våningen i Columbia Universitys College of Physicians and Surgeons, inspekterade Alzheimersforskaren Karen Duff flera äldre möss som satt i burar på en hylla i hennes labb. Dessa var, i labbspråk, taumöss. De hade blivit genetiskt modifierade för att producera onormalt mänskligt tau-protein i en mycket specifik del av deras hjärnor, samma lilla plats där obduktioner har visat att det först dyker upp i mänskliga hjärnor. Särskilt en mus stack ut på grund av sin trasiga, rufsiga bruna päls.
Den här kanske är lite dement, sa Duff sakligt. Den är lite mindre välvårdad, och ett av de första tecknen [på demens] är en grövre päls. Om dessa möss efterliknade mönstret av patologi som ses hos människor med demens, tillade Duff, skulle det missformade proteinet ha spridit sig till områden i hjärnan som drabbats av Alzheimers sjukdom. Bekräftelsen kom några dagar senare, när tekniker offrade djuren och kartlade trassliga bitar av missbildad tau som hade spridit sig i deras hjärnor. Det är dessa härvor, enligt Duff, som så småningom dödar cellerna som ger minne, perception, kognition.
Mössen på Duffs labbhylla och deras experimentella bröder har introducerat en överraskande ny rynka till Alzheimers patologi. Duff och hennes kollegor har genomfört experiment som visar att missformade tau-proteiner som initialt sekvestrerades i den del av hjärnan där Alzheimers vanligtvis först uppträder (den entorhinala cortex) på något sätt kunde spridas längs nervkretsar och hoppa över synapser till andra delar av hjärnan som länge känts till. att vara involverad i demens, inklusive hippocampus. När dessa onormala tau-proteiner spreds genom hjärnan, tillskansade de sig och förstörde de normala tau-proteinerna i påverkade celler, vilket inducerade dödliga trassel och dödade neuroner.
Den goda nyheten är att denna mekanism erbjuder nya möjligheter för behandling: attackera onormal tau när den hoppar mellan cellerna. Columbia-gruppen genomför redan djurtester av en monoklonal antikropp utformad för att fånga upp tau vid just denna sårbara passagepunkt, och Duff säger att läkemedelsföretag har visat stort intresse för modellen.
Men de nya rönen är också en stark påminnelse om hur mycket forskare fortfarande behöver lära sig om Alzheimers i synnerhet och demens i allmänhet. Den vetenskapliga litteraturen beskriver nu amyloid som nödvändig men inte tillräcklig för att förklara Alzheimers symtom, men trots intensiva undersökningar finns det ingen allmän överenskommelse om mekanismen som kopplar samman de två signalfunktionerna i en hjärna i sjukdomens våld. Forskare vet fortfarande inte varför amyloidplacken föregår tau-härvorna med någonstans från 10 till 20 år, och de vet inte hur de två patologierna är kopplade. Vi vet att amyloidprotein byggs upp, men det finns en hel del debatt om det är hönan eller ägget, om det är utlösaren eller resultatet av sjukdomen, säger Brangman.
Även efter årtionden av diskussion om amyloidens roll i Alzheimers sjukdom, medger forskare att hypotesen att dessa plack är nyckeln till sjukdomen inte har testats ordentligt. Vi har inte testat rätt patienter vid rätt tidpunkt med rätt medel, säger Greenberg. Verkligheten är att vi inte har gjort det ännu. Men fältet vet vad de ska göra och gör det nu.
Faktum är att flera ambitiösa kliniska prövningar - Greenberg anser att de är de viktigaste prövningarna i historien om upptäckten av läkemedel mot Alzheimers - är redo att lanseras under de närmaste månaderna, och resultaten kommer att forma demensforskningen i många år framöver. Om dessa så kallade förebyggande försök lyckas kommer de att hålla ett hopp om att det vanligtvis oundvikliga demensförloppet kan förändras. Om de misslyckas med att ändra sjukdomsförloppet kommer konsekvenserna att bli vad forskare som Greenberg och Duff kallar förödande och fruktansvärda.
Sant test
Med tanke på problemets omfattning och brådska är det inte konstigt att när Kathleen Sebelius, USA:s hälso- och sjukvårdssekreterare, tillkännagav ny NIH-finansiering i februari förra året, sa hon till reportrar: Vi kan inte vänta med att agera. Och ändå är det klart för många experter att vi förmodligen kommer att vänta på ett effektivt läkemedel mot Alzheimers – kanske så länge som 10 eller 15 år.
Utmaningen med att hitta en behandling som kommer att förändra förloppet av demens är skrämmande just för att processen med neural nedbrytning pågår osynligt i så många år och börjar så tidigt. Hur tidigt? I juli förra året publicerade Dominantly Inherited Alzheimer's Network, ett nätverk av ledande akademiska centra baserade vid Washington University i St. Louis, överraskande fynd om att påvisbara förändringar i amyloidkemi hos patienter med en genetisk form av Alzheimers kan uppträda i en persons cerebral ryggmärgsvätska. till 25 år innan debuten av Alzheimers symtom. När Alzheimers patienter dyker upp på neurologmottagningen med tecken på mild eller måttlig demens är det för sent.
Om amyloidhypotesen för Alzheimers är korrekt måste forskare därför hitta och behandla patienter ett decennium eller mer innan de första tecknen på kognitiv funktionsnedsättning uppträder. De behöver ett läkemedel som passerar blod-hjärnbarriären för att störa uppbyggnaden av amyloid. Och de behöver diagnostiska verktyg - den kognitiva och neurala motsvarigheten till ett glukostest för diabetiker - för att mäta förändringar i amyloid och andra biomarkörer för att avgöra om terapierna fungerar. (Dessa diagnostiska markörer kan också användas för att identifiera patienter med risk för Alzheimers som skulle dra nytta av förebyggande behandling.) Även om framsteg har gjorts för att hitta dessa markörer, är deras tillförlitlighet fortfarande osäker. Food and Drug Administration skulle kunna påskynda läkemedelsgodkännanden på basis av förbättringar i dem, säger Sam Gandy, chef för Mount Sinai Center for Cognitive Health i New York. Men alla kommer fortfarande att hålla andan tills patienterna är långt över den ålder då de skulle förväntas riskera att bli dementa.
Gruppen av forskare baserade vid Washington University har satt ihop ett lovande verktygspaket för att hjälpa dem att upptäcka sjukdomens utveckling: hjärnavbildning av amyloidavlagringar, analys av ryggmärgsvätska och kognitiva tester. Men vilka ska testpersonerna vara? Som det visar sig finns det flera sällsynta genetiska former av Alzheimers, och dessa har varit nätverkets långa forskningsfokus. Människor som ärver mycket specifika dominerande mutationer är ödet att utveckla Alzheimers i relativt tidig ålder, och forskare kan beräkna när de första symtomen på sjukdomen sannolikt kommer att dyka upp. Nätverket är nu i slutskedet av att välja ut tre distinkta terapeutiska medel som är inriktade på amyloid, med planer på att testa dem på patienter med genetiska former av Alzheimers.
Randall Bateman, läkare och forskare vid Washington University, säger att syftet med studien är att hitta ett läkemedel som kommer att minska uppbyggnaden av amyloid i hjärnan, ungefär som läkare använder statiner för att minska risken för stroke och hjärtinfarkt genom att sänka kolesterolnivåerna . Bateman säger att hans forskargrupp hoppas kunna lansera mänskliga tester med hjälp av biomarkörerna i början av 2013; han och hans kollegor hoppas kunna se bevis för effekter på dessa markörer efter två eller tre års behandling snarare än att vänta 10 eller 15 år, när symtom på demens skulle förväntas dyka upp.
Den andra noggrant övervakade rättegången kommer att lanseras – med NIH:s välsignelse och finansiering – av Banner Alzheimers Institute i Phoenix och Genentech. De flesta av patienterna i denna studie har också en genetisk form av sjukdomen. Medlemmar av en utökad familj på cirka 5 000 personer som bor i Antioquia-regionen i Colombia löper risk för en mycket sällsynt mutation; de som är bärare utvecklar alltid en tidig version av Alzheimers. Tanken är att behandla cirka 300 medlemmar av denna grupp med ett experimentellt läkemedel för att attackera amyloidplack uppskattningsvis 15 år innan symtom skulle förväntas.
Läkemedlet, licensierat av Genentech, är en amyloid-attackerande monoklonal antikropp som kallas crenezumab. Läkare tror att det säkert kan injiceras i en högre dos än andra monoklonala läkemedel. Vi tror att den högre dosen kommer att leda till högre effekt, säger Carole Ho, gruppmedicinsk chef för tidig klinisk utveckling på Genentech.
Genom att administrera dessa läkemedel tidigare, till en population som är genetiskt mottaglig för sjukdomen, tror Alzheimers forskare att de äntligen ger rätt typ av terapi till rätt patienter vid rätt tidpunkt. Och med tanke på insatserna har de två förebyggande försöken väckt stor förväntan. Detta kommer att vara det första riktiga testet av amyloidhypotesen, säger Barry Greenberg. Strategin är sund. Så låt uppgifterna hända.
Om de förebyggande försöken lyckas finns det dock ingen garanti för att denna version av tidiga insatser kommer att hjälpa i de flesta fall av demens. Kliniker varnar för att dessa sällsynta, tidigt debuterande, mutationsbaserade former av sjukdomen står för högst 10 procent av alla Alzheimers fall. Som Evelyn Granieri uttrycker det, detta kanske inte ens är Alzheimers sjukdom som majoriteten av människor får. De genetiska formerna av sjukdomen liknar i patologi de former som de flesta människor får, säger Ho. Ändå skulle även positiva resultat från tidiga interimsanalyser av dessa försök komma för sent för de miljontals människor som redan har börjat den långsamma nedgången till kognitiv nedgång. Verkligheten, säger Granieri, är att de flesta människor som är i närheten och känner nu inte kommer att finnas i närheten för att bota. Desto större anledning, enligt Greenberg, att anta ett fundamentalt annorlunda tänkande inom demensforskningen. Sjukvårdssystemet kommer att vara i konkurs 2050 om vi inte kommer på ett sätt att fördröja eller behandla Alzheimers sjukdom, säger han, och han tror att det inte kommer att ske utan ett stort offentligt-privat internationellt initiativ. Den konkurrensutsatta marknaden, säger han, var inte tänkt för att övervinna problem av den här omfattningen.
Stephen S. Halls senaste bok är Visdom: Från filosofi till neurovetenskap (Årgång). Hans sista berättelse för Teknikgranskning var The Genome's Dark Matter.