DeepMinds proteinvikande AI har löst en 50 år gammal stor utmaning inom biologi

CASP / DeepMind

DeepMind har redan noterat en rad vinster och visat upp AI: er som har lärt sig att spela en mängd komplexa spel med övermänsklig skicklighet, från Go och StarCraft till Ataris hela bakkatalog. Men Demis Hassabis, DeepMinds offentliga ansikte och medgrundare, har alltid betonat att dessa framgångar bara var språngbrädor mot ett större mål: AI som faktiskt hjälper oss att förstå världen.

Idag DeepMind och arrangörerna av den långa Kritisk bedömning av förutsägelse av proteinstruktur (CASP) konkurrens tillkännagav en AI som borde ha den enorma inverkan som Hassabis har varit ute efter. De senaste versionen av DeepMinds AlphaFold , ett djupinlärningssystem som exakt kan förutsäga strukturen av proteiner inom en atoms bredd, har knäckt en av biologins stora utmaningar. Det är den första användningen av AI för att lösa ett allvarligt problem, säger John Moult vid University of Maryland, som leder teamet som driver CASP.

Ett protein är tillverkat av ett band av aminosyror som viker sig själv med många komplexa vändningar och trassel. Denna struktur avgör vad den gör. Och att ta reda på vad proteiner gör är nyckeln till att förstå livets grundläggande mekanismer, när det fungerar och när det inte gör det. Arbetet med att utveckla vacciner mot covid-19 har till exempel fokuserat på virusets spikprotein. Sättet som coronaviruset fastnar på mänskliga celler beror på formen på detta protein och formerna på proteinerna på utsidan av dessa celler. Piggen är bara ett protein bland miljarder i alla levande varelser; det finns tiotusentals olika typer av protein bara inuti människokroppen.

Relaterad berättelse

AI brottas med en replikeringskris Teknikjättar dominerar forskning men gränsen mellan verkligt genombrott och produktpresentation kan vara suddig. Vissa forskare har fått nog.

I årets CASP förutspådde AlphaFold strukturen hos dussintals proteiner med en felmarginal på bara 1,6 ångström – det är 0,16 nanometer, eller atomstorlek. Detta överträffar vida alla andra beräkningsmetoder och matchar för första gången noggrannheten hos tekniker som används i labbet, som t.ex. kryo-elektronmikroskopi , Nukleär magnetisk resonans och röntgenkristallografi . Dessa tekniker är dyra och långsamma: det kan ta hundratusentals dollar och år av försök och misstag för varje protein. AlphaFold kan hitta ett proteins form på några dagar.

Genombrottet kan hjälpa forskare att designa nya läkemedel och förstå sjukdomar. På längre sikt kommer att förutsäga proteinstrukturen också hjälpa till att designa syntetiska proteiner, såsom enzymer som smälter avfall eller producerar biobränslen. Forskare undersöker också sätt att introducera syntetiska proteiner som kommer att öka skörden och göra växterna mer näringsrika.

Det är ett mycket betydande framsteg, säger Mohammed AlQuraishi, systembiolog vid Columbia University som har utvecklat sin egen programvara för att förutsäga proteinstruktur. Det är något jag helt enkelt inte förväntade mig skulle hända så här snabbt. Det är chockerande, på ett sätt.

Det här är verkligen en stor sak, säger David Baker, chef för Institute for Protein Design vid University of Washington och ledare för teamet bakom Rosetta, en familj av verktyg för proteinanalys. Det är en fantastisk prestation, som vad de gjorde med Go.

Astronomiska siffror

Att identifiera ett proteins struktur är mycket svårt. För de flesta proteiner har forskarna sekvensen av aminosyror i bandet men inte den förvrängda formen de viker sig till. Och det finns vanligtvis ett astronomiskt antal möjliga former för varje sekvens. Forskare har brottats med problemet åtminstone sedan 1970-talet, då Christian Anfinsen vann Nobelpriset för att ha visat att sekvenser bestämde strukturen.

Lanseringen av CASP 1994 gav fältet ett lyft. Vartannat år släpper arrangörerna cirka 100 aminosyrasekvenser för proteiner vars former har identifierats i labbet men ännu inte offentliggjorts. Dussintals lag från hela världen tävlar sedan om att hitta rätt sätt att vika ihop dem med hjälp av programvara. Många av de verktyg som utvecklats för CASP används redan av medicinska forskare. Men framstegen gick långsamt, med två decennier av stegvisa framsteg som misslyckades med att skapa en genväg till mödosamt labbarbete.

CASP fick det ryck det var ute efter när DeepMind gick in i tävlingen 2018 med sin första versionen av AlphaFold . Det kunde fortfarande inte matcha noggrannheten i ett labb men det lämnade andra beräkningstekniker i dammet. Forskare noterade: snart anpassade många sina egna system för att fungera mer som AlphaFold.

I år använder mer än hälften av bidragen någon form av djupinlärning, säger Moult. Noggrannheten blev totalt sett högre som ett resultat. Bakers nya system, kallat trRosetta, använder några av DeepMinds idéer från 2018. Men det kom ändå en väldigt avlägsen andra, säger han.

I CASP poängsätts resultaten med vad som kallas ett globalt distanstest (GDT), som mäter på en skala från 0 till 100 hur nära en förutspådd struktur är den faktiska formen på ett protein som identifierats i laboratorieexperiment. Den senaste versionen av AlphaFold fick bra resultat för alla proteiner i utmaningen. Men det fick en GDT-poäng över 90 för cirka två tredjedelar av dem. Dess GDT för de hårdaste proteinerna var 25 poäng högre än det näst bästa laget, säger John Jumper, som leder AlphaFold-teamet på DeepMind. 2018 var ledningen runt sex poäng.

En poäng över 90 betyder att eventuella skillnader mellan den förutsagda strukturen och den faktiska strukturen kan bero på experimentella fel i labbet snarare än ett fel i programvaran. Det kan också betyda att den förutsagda strukturen är en giltig alternativ konfiguration till den som identifierats i labbet, inom intervallet för naturlig variation.

Enligt Jumper fanns det fyra proteiner i tävlingen som oberoende domare inte hade arbetat färdigt med i labbet och AlphaFolds förutsägelser pekade dem mot rätt strukturer.

AlQuraishi trodde att det skulle ta forskare 10 år att komma från AlphaFolds 2018 resultat till årets. Det här är nära den fysiska gränsen för hur exakt man kan bli, säger han. Dessa strukturer är i grunden diskettiga. Det är inte vettigt att prata om resolutioner långt under det.

Pusselbitar

AlphaFold bygger på arbetet från hundratals forskare runt om i världen. DeepMind utnyttjade också ett brett utbud av expertis och satte ihop ett team av biologer, fysiker och datavetare. Detaljer om hur det fungerar kommer att släppas denna vecka på CASP-konferensen och i en referentgranskad artikel i ett specialnummer av tidskriften Proteiner nästa år. Men vi vet att den använder en form av uppmärksamhetsnätverk, en djupinlärningsteknik som låter en AI träna genom att fokusera på delar av ett större problem. Jumper jämför tillvägagångssättet för att montera en sticksåg: den delar ihop lokala bitar först innan de passar ihop till en helhet.

DeepMind tränade AlphaFold på cirka 170 000 proteiner hämtade från proteindatabanken, ett offentligt arkiv med sekvenser och strukturer. Den jämförde flera sekvenser i databanken och letade efter par av aminosyror som ofta hamnar nära varandra i vikta strukturer. Den använder sedan dessa data för att gissa avståndet mellan par av aminosyror i strukturer som ännu inte är kända. Den kan också bedöma hur korrekta dessa gissningar är. Utbildningen tog några veckor och använde datorkraft motsvarande mellan 100 och 200 GPU:er.

Relaterad berättelse

Artificiell allmän intelligens: Är vi nära, och är det ens vettigt att försöka?

En maskin som kunde tänka som en person har varit den vägledande visionen för AI-forskning sedan de första dagarna – och är fortfarande dess mest splittrade idé.

Dame Janet Thornton vid European Bioinformatics Institute i Cambridge, Storbritannien, har arbetat med proteiner i 50 år. Det är verkligen så länge som det här problemet har funnits, sa hon på en presskonferens förra veckan. Jag började tro att det inte skulle lösa sig under min livstid.

Många läkemedel är designade genom att simulera deras 3D-molekylstruktur och leta efter sätt att placera dessa molekyler i målproteiner. Naturligtvis kan detta bara göras om strukturen av dessa proteiner är känd. Detta är fallet för bara en fjärdedel av de cirka 20 000 mänskliga proteinerna, säger Thornton. Det lämnar 15 000 outnyttjade narkotikamål. AlphaFold kommer att öppna upp ett nytt forskningsområde.

DeepMind säger att de planerar att studera leishmaniasis, sömnsjuka och malaria, alla tropiska sjukdomar orsakade av parasiter, eftersom de är kopplade till massor av okända proteinstrukturer.

En nackdel med AlphaFold är att den är långsam jämfört med rivaliserande tekniker. AlQuraishis system, som använder en algoritm som kallas ett återkommande geometriskt nätverk (RGN), kan hitta proteinstrukturer miljoner gånger snabbare — Återkommande resultat på sekunder snarare än dagar. Dess förutsägelser är mindre exakta, men för vissa applikationer är hastigheten viktigare, säger han.

Forskare väntar nu på att få reda på exakt hur AlphaFold fungerar. När de väl beskriver för världen hur de gör det kommer tusen blommor att blomma, säger Baker. Folk kommer att använda det för alla möjliga olika saker, saker som vi inte kan föreställa oss nu.

Även ett mindre exakt resultat skulle ha varit goda nyheter för människor som arbetar med enzymer eller bakterier, säger AlQuraishi: Men vi har något ännu bättre, med omedelbar relevans för farmaceutiska tillämpningar.

Dölj