211service.com
Debatt uppstår när prenatala tester når bortom Downs syndrom
Genetisk rådgivare Emily Hardisty satt mitt emot tre säljare från bioteknikföretaget Sequenom i San Diego för två veckor sedan. Säljteamet hade kommit för att tipsa henne om ett nytt sätt att se djupare än någonsin tidigare in i fostrets arvsmassa under graviditeten.
Sequenom säger att dess test, som blev tillgängligt idag, lovar mer information om ditt barns kromosomer än något prenatalt blodprov hittills. Men Hardisty bet inte. Hon säger att hennes center, vid University of North Carolina, i Chapel Hill, inte planerar att beställa det. Det är inte klart hur exakt testet är, säger hon, eller ens om det verkligen kommer att gynna föräldrarna.
Driven av vinst och kraftfull teknologi utökar flera bioteknikföretag populära prenatala screeningtest. Förutom att leta efter Downs syndrom, börjar de leta efter mindre avbrott och fel längs ett barns 23 uppsättningar kromosomer som också kan orsaka allvarliga, om än sällsynta, fosterskador. I broschyrer riktade till blivande mammor , Sequenom fakturerar sitt utökade test som det enda prenatala blodprovet som analyserar varje kromosom hos ditt utvecklande barn.
I praktiken genomsöker det nya testet genomet på en hög nivå och letar efter saknat eller tillsatt DNA. Liksom tidigare tester kan den upptäcka en extra kopia av kromosom 21, orsaken till Downs syndrom. Men det kommer också att flagga varje bit av saknat, duplicerat eller felplacerat DNA som är större än sju miljoner genetiska bokstäver - ungefär 1/20 av storleken på en kromosom.
Det här handlar om att upptäcka alla förändringar som är så här stora, för det kommer att bli relevant, säger Dirk van den Boom, chief scientific and strategi officer på Sequenom. Han uppskattar att det utökade testet skulle upptäcka ett allvarligt problem i en av 1 000 graviditeter.
Sequenom säger att de marknadsför det utökade testet, som kostar cirka 3 000 dollar, till specialister för tillfället, men det har sitt öga på varje graviditet. Företagsledare har sagt till Wall Street-analytiker att de förväntar sig att det utökade testet ska bli standard. Största delen av kostnaden täcks av försäkringen.
De nya testerna innebär att varje mamma snart kan utsättas för esoteriska, banbrytande genetiska fynd av det slag som hittills endast erbjuds av specialiserade laboratorier och som kräver en biopsi eller fostervattenprov. Sequenom säger att dess icke-invasiva test, kallat MaterniT Genome, motsvarar en karyotyp, eller en noggrann inspektion av en babys kromosomer under ett mikroskop.
Framtida versioner av sådana tester förväntas kamma igenom genomet med ännu mer precision, förutspår företag. Daixing Zhou, VD för det kinesiska testföretaget Berry Genomics, säger att hans företag förbereder ett prenatalt test för lansering i höst som skulle hitta alla subkromosomala fel som är större än två miljoner DNA-bokstäver.
Sådana tester skulle ge föräldrar oöverträffad information, som riskgener för autism, förutom hundratals sällsynta utvecklingsstörningar. Även om det kan få problem i tid för en abort eller för att förbereda sig för ett funktionshindrat barn, säger läkargrupper att det fortfarande finns för lite data som stödjer användningen av testerna. I just släppta riktlinjer drog American Congress of Obstetricians and Gynecologists slutsatsen att rutinmässig screening för mindre kromosomdefekter inte bör utföras.
Större säljs som bättre. Företagen driver detta, inte patienter och inte leverantörer, säger Katie Stoll, en genetisk rådgivare i delstaten Washington och medlem av den ideella Genetic Support Foundation. Företag är inte bundna av de professionella riktlinjerna när de avgör vilket test de ska sälja.
Vissa genetikexperter säger att det är oundvikligt att extrahera mer information från prenatalt DNA, och förmodligen en bra idé. Jag ser ett stort erkännande, säger Ronald Wapner, professor vid Columbia University som har arbetat med företag för att hjälpa till att studera deras prenatala tester. Varför skulle du inte vilja se dessa saker? Vissa människor är resistenta men det beror på att det här är helt nya tankar. Vi behöver mer information, inte mindre.
Sequenom lanserade det första exakta blodprovet för Downs syndrom 2011. Den störningen beror på att man har tre kopior av kromosom 21, istället för de vanliga två. Sedan dess har ett halvdussin tävlande tester nått marknaden. Liksom Sequenoms använder de alla snabba sekvenseringsmaskiner för att avkoda fragment av foster-DNA som finns i blod som tagits från mamman under hennes första trimester (se För mycket information). Genom att analysera dessa fragment är det möjligt att avgöra om barnet har för få kromosomer, eller för många.
De bekväma screeningtesterna har blivit en skenande succé. Sequenom säger att det har genomfört 450 000 av dem. Men det bättre måttet på deras snabba adoption är att frekvensen av fostervattenprov, eller invasiv biopsi, har minskat med mer än hälften på många sjukhus på bara fyra år.
Företag har letat efter sätt att driva de icke-invasiva testerna ytterligare. Förra året började både Sequenom och Natera, ett annat testföretag, screening för ett litet antal mikrodeletioner, eller mycket specifika, mindre bitar av saknat DNA som är kända för att orsaka sällsynta, men allvarliga, genetiska tillstånd som DiGeorges syndrom, Prader-Willi sjukdom, och Cri-du-Chat, så uppkallad efter den höga, kattliknande gråten från drabbade spädbarn.
Alla dessa syndrom kännetecknas av fysiska och intellektuella funktionsnedsättningar, men läkare klagar på att testerna har nackdelar som sällan nämns, inklusive en stor chans att ett positivt resultat blir ett falskt larm. Neeta Vora, professor i fostermedicin vid University of North Carolina och chef för dess laboratorie för blodscreening av mödrar, säger att det beror på att dessa syndrom är mycket sällsynta och påverkar så få som en av 50 000 födslar. Beroende på testets felfrekvens betyder detta att falska positiva resultat kan överträffa sant positiva resultat. Det är väldigt svårt att ge patienter råd, säger Vora.
Testföretaget Natera uppskattade till exempel i ett papper publicerade i mars att så få som ett av 20 positiva resultat för DiGeorges syndrom verkligen skulle ha sjukdomen. Zach Demko, en forskare på företaget, säger att den falska positiva frekvensen är lägre med en uppdaterad version av testet. Natera, som har sålt cirka 20 000 tester i månaden, samlade in 180 miljoner dollar i en börsnotering i juli.
Vora säger att en fara för falska positiva resultat är att vissa patienter och vissa läkare antar att screeningtesterna är idiotsäkra. De inser inte att ett positivt resultat måste bekräftas med ett invasivt test, som fostervattenprov. Det kan orsaka onödig oro och har lett till fall där kvinnor har avslutat graviditeter som faktiskt var friska.
Wapner, som var medförfattare till Natera-tidningen, klandrar också företag för att de har lanserat tester innan externa experter har haft en chans att väga in. Men Wapner tycker inte att falska positiva resultat i sig är ett problem. Han noterar att före de icke-invasiva blodproverna skickades nästan varje blivande mamma över 35 för fostervattenprov, även om oddsen för att hitta Downs syndrom var en av 270. Nu har vi människor som säger att en av 20 är för hög för mikrodeletioner, säger han. Det är löjligt.
Att bredda omfattningen av icke-invasiva tester kan öka efterfrågan på dem. Vissa medicinska organisationer rekommenderar ännu inte de dyra testerna för yngre kvinnor, eftersom risken för Downs syndrom är mycket låg. Men mikrodeletionssyndromen, även om de inte är vanliga, påverkar alla åldrar lika. Det skapar ett argument för att testa yngre kvinnor också. De verkar inte vara åldersrelaterade, så vi tror att de är lämpliga för alla graviditeter, säger Zhou, VD för Berry Genomics.
Sequenoms genomtest bryter ny mark eftersom det, till skillnad från tidigare tester, som har sökt information om specifika medicinskt viktiga mikrodeletioner, skannar alla kromosomer och rapporterar alla DNA-förändringar som den hittar, oavsett om de är kända för att orsaka sjukdom eller inte. Faktum är att Van den Boom inte kunde nämna en enda specifik fosterskada eller sjukdom som testets nya funktion är utformad för att fånga upp.
Men Van den Boom säger i praktiken att alla förändringar som den hittar kommer att vara allvarliga, eftersom företaget bara kommer att rapportera förändringar som är större än sju miljoner DNA-bokstäver, ungefär två till tre gånger så stora som de mikrodeletioner som testerna för närvarande letar efter. Andra experter säger att DNA-fel av den storleken kan leda till döden i livmodern eller tillstånd som är så sällsynta att de inte har något namn.
Sequenoms osäkerhet om vad den faktiskt testar för pekar på en annan betydande oro: om läkare inte vet vad DNA-felen betyder, hur kan de ge patienter råd? Även vissa välstuderade former av kromosomskador är inte säkra på att orsaka allvarliga hälsoproblem. Voras klinik vid University of North Carolina säger att den gav råd åt en blivande mamma vars blod kom tillbaka positivt för mikrodeletionen som orsakar Angelmans syndrom. Det visade sig att mamman var den med det genetiska felet, men hon var inte särskilt påverkad. Det finns människor som går runt med några av dessa mikrodeletioner som inte ens vet att de har dem, säger Hardisty.
Van den Boom säger att Sequenom också är orolig för att hitta DNA-fel vars innebörd inte är säker och som kan utsätta patienter och läkare för information som de kanske inte vet hur de ska hantera, till exempel riskfaktorer för autism. Han säger att Sequenom har diskuterat faran att information skulle missbrukas för att avbryta graviditeten eller att läkarna inte ens skulle veta vad de testar för. Det är en anledning till att det satte gränsen till sju miljoner baser, säger han. Vi vill se till att det finns klinisk relevans.
Sequenoms nya test kommer att kosta cirka 300 $ mer än testet på 2 700 $ som det har erbjudit i flera år. Van den Boom säger att han tror att det är troligt att icke-invasiva tester så småningom kommer att användas för att rapportera mycket mindre fel, samt för att diagnostisera vanliga ärftliga sjukdomsgener och metabola störningar i livmodern, snarare än vid födseln. För sin del sa Natera till investerare under sin börsintroduktion att man också ser få gränser för tekniken. Det sa att det tror att det har förmågan att generera nära hela genomet av en individ, ungefär nio veckor efter att individen är tänkt.
För Wapner betyder det att dagens debatt om huruvida man ska titta närmare på kromosomerna bara är en generalrepetition för dagen då fostrets arvsmassa kommer att bli känt, bokstav för bokstav (se 10 Breakthrough Technologies 2013: Prenatal Sequencing). Vi kommer utan tvekan att kunna sekvensera ett foster noninvasivt, säger han. Om vi ska göra det är en annan sak.