211service.com
Cancerlotteriet
Att hitta tydliga mutationer i tumörer och rikta in sig på dessa cancerformer med exakt utvalda läkemedel är den senaste fronten i kriget mot cancer. Nu måste forskarna bara ta reda på varför det inte fungerar för alla. 12 december 2016
I sin 30-åriga kamp mot bröstcancer trodde Carmen Teixidor att hon hade upplevt varje behandling som läkare kunde kasta mot sjukdomen. Hon hade uthärdat flera anfall av strålning och flera kurser av hormonbehandling. Hon provade cellgiftsbehandling en gång, för cirka 25 år sedan, men det minskade hennes livskvalitet så mycket att hon har försökt undvika det sedan dess. Hon genomgick också flera operationer, och hon utvecklade en rädsla för ögonblicket när hon kom ut ur narkos och till medvetande, nästan oundvikligen för att höra dåliga nyheter. Det var så hon först fick veta, sommaren 1985, att efter att läkare hade hittat en stor tumör i hennes vänstra bröst hade de känt sig tvungna att göra en mastektomi.
Absolut skräck, minns hon och stirrade ner i golvet i sin lägenhet i New York. Det finns aldrig en bra tid för en cancerdiagnos, men för Teixidor kom det precis när hennes karriär som konstnär hade börjat ta fart - två av hennes naturliga skulpturer hade förvärvats för Rockefeller Universitys område, och hon hade nyligen avslutade en väggmålning på Harlem Hospital. En smal kvinna nu i 70-årsåldern, grått hår samlat i en ungdomlig hästsvans, hon har hanterat det ena återfallet efter det andra, underkastat sig medicinska verktyg från skalpellen till, senast och kanske mest osannolikt, molekylen.
Den här historien var en del av vårt januarinummer 2017
- Se resten av frågan
- Prenumerera
Teixidor märkte knappt när hennes läkare vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center i New York hösten 2013 analyserade en liten bit av hennes tumör och sekvenserade DNA i hennes cancerceller. De gjorde detta, som ett ökande antal akademiska cancercentra gör, för att leta efter tydliga mutationer som kan driva malign tillväxt. Vissa av dessa mutationer är måltavlor för en ny generation av specialdesignade läkemedel.
Som det visade sig hade Teixidors tumör verkligen flera medicinskt intressanta mutationer. Men det fanns en hake: ingen befintlig drog var särskilt riktad mot hennes. Hösten 2013 var det inte särskilt oroande, eftersom hennes cancer, trots många återfall, verkade vara under kontroll. Och sedan förändrades allt.
David Hyman är onkolog vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
För två år sedan, säger hon, var det en mycket dålig upprepning. Hon kunde känna tumörer sticka ut från baksidan av hennes skalle. Ytterligare en tumör slog rot i hennes käke. Det fanns tumörer i hennes nacke, och skanningar visade mer i hennes ben och bäcken. Det var en ny och olycksbådande fas av sjukdomen som har skuggat henne så länge. Men när hennes onkolog vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center i New York rekommenderade en kemoterapikur, vägrade Teixidor. Jag blev väldigt deprimerad av tanken på att jag var tvungen att välja mellan ingenting och cellgiftsbehandling, erkänner hon.
Eftersom Teixidors cancer hade förändrats, så hade vetenskapen också förändrats. En av mutationerna i hennes tumörer matchade nu målet för ett experimentellt läkemedel som testades hos Sloan Kettering och på andra ställen. Även när en akademisk debatt rasade om värdet av precisionsmedicin vid cancer (en nyligen vetenskaplig kritik beskrev det som den precision onkologiska illusionen), anmälde sig Teixidor till den kliniska prövningen och hon började ta läkemedlet på sensommaren 2015. Inom några veckor , kunde hon känna hur hennes tumörer gick tillbaka – och bildundersökningar bekräftade sedan att de hade det.
Anmärkningsvärda även om resultat som hennes har varit, frågor om precision onkologi irriterande läkare, forskare, sjukförsäkringsbolag och de mer än 1,6 miljoner amerikaner som kommer att få en cancerdiagnos i år. Hur många patienter kan ha nytta av DNA-sekvensering av sina tumörer? Vem kommer att ha tillgång till detta medicinska tillvägagångssätt, som är exceptionellt dyrt? Hur mycket är samhället villig att betala för den lilla delmängd av patienter som kanske
dra nytta av?
HITTA MÅL
Ända sedan Human Genome Project har forskare drömt om att använda exakt, personlig molekylär information för att vägleda diagnosen och behandlingen av mänskliga sjukdomar. Visionen är enkel: att känna till DNA-sekvensen för personer med särskilda sjukdomar bör avslöja mutationerna som producerar dessa sjukdomar och erbjuda lockande mål för läkemedel som är utformade för att attackera dem. Tyvärr överstiger den biologiska komplexiteten fortfarande den medicinska kunskapen. Även om forskare hoppades att ett begränsat antal vanliga mutationer skulle förklara ett brett spektrum av mänskliga sjukdomar - hjärtsjukdomar, högt blodtryck, diabetes, schizofreni - har det i stort sett misslyckats.
Eftersom Teixidors cancer hade förändrats, hade vetenskapen också förändrats.
Cancerbehandling är dock en ljuspunkt i denna nedslående historia. Tumörer uppvisar vanligtvis genetiska avvikelser som erbjuder potentiella mål för läkemedel. Långt innan det talades brett om precisionsonkologi hade riktad terapi blivit en stor aktör på cancerkliniker. 1998 godkände Food and Drug Administration ett läkemedel för en undergrupp av bröstcancerpatienter vars tumörceller visade en särskilt hyperaktiv version av en ytmolekyl som kallas HER-2-receptorn. Herceptin var den första riktade cancerbehandlingen, och den fick sällskap av två andra storsäljande läkemedel, Gleevec (som riktade sig mot en mutation i en form av leukemi) 2001 och Zelboraf (som riktade sig mot en mutation i melanom) 2011.
Framgången för dessa läkemedel gav upphov till förhoppningen att med DNA-sekvensering som blir relativt billig och tillgänglig, skulle genomet av vilken tumör som helst kunna utvinnas efter ledtrådar om hur man direkt kan attackera dess specifika mutationer. Det, i ett nötskal, är den animerande idén bakom precisionsonkologi: läkare kan biopsiera en tumör, analysera dess DNA-sekvens och identifiera mutationer - av vilka några skulle göra cancern sårbar för redan godkända molekylära läkemedel. Där läkare en gång kämpade för att behandla bröstcancer eller hudcancer, skulle mutationen, inte ursprungsvävnaden, bli sjukdomens grundläggande definierande egenskap.
Det låter nästan oemotståndligt. Men forskare som hoppades finna att varje cancer har en genetisk akilleshäl har upptäckt att cancermutationers biologi är mycket mer komplicerad. Faktum är att en av Carmen Teixidors läkare har varit i framkant när det gäller att visa hur komplicerat det är.
KORGFODRAL
I april 2012 började läkare vid 15 ledande cancercentra i USA och Europa att registrera patienter i en av de första stora kliniska prövningarna för att testa en grundläggande premiss för precisionsmedicin vid cancer. Studien byggde på kunskap som utvecklats under det föregående decenniet och visar att hälften av alla patienter med melanom, den dödliga hudcancern, hade en speciell genetisk förändring i en gen som kallas BRAF . Denna mutation gjorde melanomceller sårbara för Zelboraf. Läkemedlet var inte ett botemedel och var inte ens effektivt på alla patienter, men hos vissa patienter stoppade det tillfälligt spridningen av denna mycket maligna cancer. David Hyman, en av Teixidors läkare vid Sloan Kettering, ledde ett internationellt team av forskare som letade efter samma mutation i andra cancerformer än melanom. De ville skapa en korg av patienter – individer som hade mutationen, oavsett typ av cancer – och sedan behandla dem med läkemedlet.
Sloan Kettering's Hyman pekar på en tumör som ses på en MRI-skanning.
Resultaten av den studien, publicerade i New England Journal of Medicine i augusti 2015 både uppmuntrade och varnade onkologsamfundet. Hyman och hans kollegor identifierade patienter med BRAF-mutationen som hade lungcancer, tjocktarmscancer, sköldkörtelcancer och andra former av sjukdomen. I vissa fall fungerade drogen; i andra fall, något överraskande, gjorde det det inte. Hos personer med icke-småcellig lungcancer, till exempel, fann mer än 40 procent att läkemedlet bromsade utvecklingen av deras sjukdom. Men hos patienter med tjocktarmscancer som hade den identiska mutationen hade läkemedlet ingen effekt alls.
Ett objektglas som innehåller färgad cancervävnad från en biopsi.
Det blandade budskapet oroade onkologer som Michael Kolodziej, nationell chef för managed care strategy för Flatiron Health, ett dataanalysföretag som försöker sålla meddelanden från elektroniska journaler. Realistiskt sett, för många patienter kommer detta inte att vara till hjälp för dem, säger han. För andra kan det vara det enskilt viktigaste du kan göra. Och jag kan inte skilja det ena från det andra just nu.
Sådana här problem finns i överflöd. De flesta av de mutationer som finns i cancer är ytterst sällsynta, och den medicinska betydelsen av många av dem är grumlig. Vissa mutationer är behandlingsbara; andra är det inte, eller åtminstone inte ännu. Dessutom har behandlingarna inte varit lika framgångsrika. En undergrupp av patienter svarar, men svaren är vanligtvis kortlivade; många människor svarar inte alls.
Forskare försöker nu ta reda på varför. Ungefär samtidigt som Hyman och hans kollegor publicerade sina resultat sommaren 2015, lanserade National Cancer Institute en stor och ambitiös studie för att noggrant testa idén att matcha en specifik mutation, i någon form av cancer, med en lämplig riktad terapi . Den pågående studien involverar 24 olika underprotokoll, som var och en tittar på molekylära förändringar i en specifik väg som läkemedlen riktar sig till. Det handlar om mer än 3 000 patienter. NCI ordnar så att deras tumörer sekvenseras, och när forskare identifierar en matchning – cirka 22 procent av tiden, från och med oktober – skickar den lämpligt läkemedel direkt till cancercentret som behandlar patienten.
Jag tror att vi kommer att reda ut det här. Men det är ingen slam dunk.
Barbara Conley, på NCI, anser att en del av skepsisen mot precisiononkologi är berättigad. Jag tror att vi kommer att reda ut det så småningom, säger hon. Men det är ingen slam dunk. Hyman håller inte med. Men han påpekar att när fler tumörer sekvenseras, och mer riktade läkemedel utvecklas och testas, förbättras precisionsonkologin snabbt. En patient på rätt plats vid rätt tidpunkt kan upptäcka att en mutation som inte är terapeutiskt relevant ena dagen är behandlingsbar nästa dag. Och med ett tryck på tangentbordet kan Hyman nu hitta vilken patient som helst i Sloan Ketteringssystem som har någon speciell mutation.
LOTTERI VINNARE
Våren 2013 gjorde Carmen Teixidor en tumörbiopsi, men när forskare vid Sloan Kettering letade efter vanliga ställen för cancermutationer (kända som hot spots) fungerade inte sekvenseringstestet. De upprepade testet följande oktober, och den här gången visade resultaten att Teixidors tumör-DNA hade flera mutationer, inklusive en i en gen som heter AKT1. Tyvärr fanns det ingen behandling för det vid den tiden - mutationen var inte, på precisionsmedicinens språkbruk, handlingsbar. Liksom andra patienter på Sloan Kettering fick hon dock sina tumör-DNA-data in i en databas som var tillgänglig för huvudforskaren i alla kliniska prövningar på sjukhuset som planerade att testa ett läkemedel mot någon av hennes mutationer.
AKT-mutationen identifierades först som en orsak till cancer 2006, och flera läkemedelsföretag utvecklade AKT-hämmare. De första försöken i den allmänna populationen av cancerpatienter var till stor del misslyckade, säger Hyman, men att matcha läkemedlet till patienter med den sårbara mutationen kan förbättra oddsen för ett svar. Ett av företagen som arbetade med AKT-hämmare var AstraZeneca, och företaget tillhandahöll ett experimentellt läkemedel som heter AZD5363 för en klinisk prövning på Sloan Kettering och på andra håll. När Hyman inledde den riktade AKT-rättegången 2014, dök Carmen Teixidors namn upp på hans datorskärm. Med fältets frammarsch kom vi ikapp henne, säger Hyman.
En labbtekniker lämnar tillbaka DNA-prover till en lågtemperaturfrys på Sloan Kettering.
I september 2015 började Teixidor ta piller som riktade sig mot AKT-mutationen i hennes snabbt spridande cancer. Först upplevde hon försvagande biverkningar, så hennes läkare justerade dosen. Efter det var hennes svar så snabbt att effekterna var bokstavligen påtagliga. Vi fick positiva resultat nästan direkt, säger hon. Efter flera veckors behandling, minns hon, kunde hon inte längre känna sina tumörer: De försvann. Hyman tillägger, Det är ganska typiskt för vad vi ser när en riktad terapi fungerar. Det fungerar väldigt snabbt.
Knappt två månader senare presenterade forskare preliminära resultat från AKT-studien vid ett möte i American Association for Cancer Research. Budskapet från interimsanalysen, enligt Hyman: Majoriteten av patienterna har haft någon grad av tumörregression på denna terapi. Teixidors svar, tillade han, har varit särskilt långvarigt, och hennes läkare granskar nu DNA-sekvensen av hennes tumörceller efter ledtrådar till varför hennes cancer har varit särskilt känslig för behandlingen.
Vid ett nyligen besök hos Hymans grupp på Sloan Kettering ställde Teixidor en fråga som få patienter hade tagit upp om det experimentella läkemedlet. Jag frågade om långtidsbiverkningar, sa hon. Svaret: ingen vet riktigt.
VÄRT DET?
Teixidor hade turen att bli behandlad på ett stort akademiskt center. Inte alla cancercentrum är positionerade för att dra fördel av de senaste framstegen inom tumörgenomik – en orättvisa som nyligen erkändes av tjänstemän i president Obamas Cancer Moonshot-projekt. De allra flesta amerikaner har inte lätt tillgång till precisionstestning av cancer, noterade de i en rapport som publicerades i september, eftersom onkologiska kliniska prövningar främst erbjuds på stora akademiska cancercentrum och inte på kommunala cancercenter där de flesta cancerpatienter får sina behandlingar.
En robot förbereder prover i ett labb på Sloan Kettering.
Sekvensering av tumörer är faktiskt fortfarande en relativt ovanlig praxis. Harold Varmus, en tidigare NIH-direktör och nu professor vid Weill Cornell Medical College, säger att en av de stora förlorade möjligheterna inom cancergenomik är hur få patienter som får det gjort. Medicare täcker inte denna typ av DNA-sekvensering, och det gör inte de flesta sjukförsäkringsbolag heller. Kostnaden är inte obetydlig: tumörsekvensering kan gå från $600 till $1 000 per biopsi, beroende på vem som gör det. Men Varmus påpekar att det redan är billigare än vissa standardfunktioner för cancervård, till exempel flera avbildningstester. Dessa cancerpatienter får till slut dussintals av avbildningsskanningar—CT-skanningar, PET-skanningar, MRI, säger han. Vart och ett av dessa tester kostar vanligtvis $500 till $5.000.
Databaser hos Sloan Kettering innebär att tumörinformation är lättillgänglig.
Kostnaden för sekvensering är dock bara en del av anledningen till att precisionsläkemedel mot cancer är dyrt. Riktade terapier kan lätt kosta 10 000 USD i månaden. Försäkringsbolag täcker inte alltid dem, med tanke på osäkerheten om hur många patienter som sannolikt kommer att gynnas.
Vinay Prasad, en onkolog vid Oregon Health and Science University i Portland, beräknade nyligen att endast 1,5 procent av patienterna med återkommande, obehandlade solida tumörer sannolikt skulle dra nytta av riktade terapier – vilket för många skulle förlänga deras överlevnad med bara några månader . Trots hypen kring sällsynta fall där patienter reagerar dramatiskt, skrev han i Nature, har de flesta människor med cancer inte nytta av precisionsstrategin. En annan onkolog, Howard West från Swedish Cancer Institute i Seattle, ifrågasätter hur forskare firar de få framgångarna utan att diskutera nämnaren för alla patienter som behandlas för att nå dessa framgångar. Han tillägger, Ja, det finns några vinnare. Men det är precis som ett lotteri. Är det värt att spendera miljontals dollar på att testa för att hitta de fyra patienter som du inte skulle ha hittat annars?
Denna kritik mystifierar forskare som Razelle Kurzrock, från Moores Cancer Center vid University of California, San Diego. Kurzrock och hennes kollegor analyserade nyligen resultaten från hundratals kliniska prövningar och hävdar att när riktade läkemedel matchades korrekt till specifika tumörmutationer, uppvisade patienterna signifikant ökade svarsfrekvenser och progressionsfri överlevnad, ett mått på tiden innan en cancer återupptar sin spridning. . Det är klart, säger hon, att det finns en stor majoritet av cancertyperna som svarar.
Hennes forskning, först vid MD Anderson Cancer Center i Houston och nu vid UCSD, tyder på att patienter redan drar nytta av nästa generations sekvensering och matchade läkemedel. Man kan få fenomenala svar, säger hon och tillägger att svarsfrekvensen har ökat ännu mer när läkare använder kombinationer av riktade terapier.
Förhoppningen är att när mer data finns på plats kommer ett ökande antal cancerpatienter att få hjälp. Hyman citerar en genetisk förändring som uppträder hos ungefär 1 procent av lungcancerpatienterna. Förra mars godkände FDA ett läkemedel som dramatiskt har förlängt livet för dessa patienter, enligt Hyman. Att inte leta efter den mutationen hos de 225 000 amerikaner som diagnostiseras med lungcancer varje år, säger han, skulle vara liktydigt med att ransonera sjukvården.
Teixidors läkare söker efter ledtrådar i DNA-sekvensen.
Vi kan inte gå ifrån det här, säger han. Även om det inte påverkar 100 procent av patienterna, även om det påverkar 1 procent eller 5 procent eller 10 procent – det räcker.
Oavsett procent har Carmen Teixidor varit tacksam. En nyligen onsdagseftermiddag satt hon vid sin dator och rann igenom digitala filer fyllda av hennes konst. En aktuell serie verk, förklarade hon, börjar med hårt fokuserade, en tums kvadratiska fotografier av hennes egen hud; hon ändrar sedan de första bilderna – rynkor och allt – genom att spegla och digitalt manipulera dem för att skapa fantastiska tyger och fantastiska tredimensionella former som vaser och blommor.
Under det samtalet påpekade hon att att leva med cancer så länge hade varit en form av befrielse. Vad är livet, frågade hon, om du inte kan känna dess kant? I november förra året berättade dock läkare för henne att hennes cancer hade börjat växa igen, vilket gjorde hennes framtid lite mer osäker. Just nu, säger hon med ett bedrövligt skratt, vill jag helst inte känna det.
Teixidor fortsätter sin kamp mot cancer.
Stephen S. Hall, en vetenskapsskribent baserad i New York, undervisar i vetenskapskommunikation och journalistik vid New York University.