Cancerdrog nollställer ett genetiskt misstag

Någon gång i Karen Pihls liv gjorde en av hennes lungceller ett potentiellt dödligt misstag. När cellen duplicerade sitt DNA som förberedelse för att dela sig, blev en del av genen för ett protein felaktigt kopplad till en del av genen för ett annat. Det genetiska felet gav cellen förmågan att växa utom kontroll, vilket i slutändan skapade lungcancer.

Krympande cancer: Ett experimentellt läkemedel som riktar sig mot en viss genetisk mutation krympte en patients tumör, som visas i denna datortomografi av lungorna före (överst) och efter (botten) behandling. (Den här patienten hade tidigare fått en del av den nedre vänstra lungan borttagen.)

Idag är Pihl en del av en klinisk prövning som publiceras i New England Journal of Medicine , av ett experimentellt lungcancerläkemedel som specifikt blockerar effekterna av den mutationen. Enligt resultaten krympte läkemedlet, kallat crizotinib och utvecklat av Pfizer, tumörer hos hälften av patienter vars cancer hade ett liknande genetiskt misstag. Läkemedlet undertryckte tumörtillväxt i ytterligare en tredjedel.

Medan det fortfarande behövs större studier innan läkemedlet kan godkännas av den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten, hoppas forskarna att det kommer att ge ett effektivare och mindre giftigt alternativ för de cirka 2 till 7 procent av patienterna med icke-småcellig lungcancer som bära denna mutation. Traditionella kemoterapier kan påverka både friska celler och cancerceller, vilket leder till allvarliga biverkningar. Men riktade läkemedel som denna verkar bara på cancerceller, vilket vanligtvis innebär att läkemedlen är mycket lättare för patienter att tolerera.

Pihl genomgick kemoterapi och strålbehandling efter sin första diagnos 2004, bara för att få tillbaka sin cancer. För att söka en andra åsikt gick Pihl till Massachusetts General Hospital i Boston, där hennes läkare screenade hennes cancerceller för specifika genetiska mutationer som kan göra den mottaglig för experimentella läkemedel.

Tre veckor senare fick Pihl beskedet att hon var berättigad till en pågående klinisk prövning av Pfizer-föreningen. Hon började ta det experimentella läkemedlet i mars 2009 och har hållit på det sedan dess. Varje skanning visade en minskning av tumörernas storlek, och den sista skanningen visade få rester eller ingenting, säger hon. I motsats till cellgiften och strålningen har biverkningarna av läkemedlet varit så minimala för mig, säger hon.

Forskare har länge vetat att cancerceller blomstrar tack vare en ansamling av genetiska mutationer som gör att cellerna kan växa utom kontroll. Med framsteg inom genomikteknik, inklusive billigare gensekvensering och mikroarrayer utformade för att upptäcka specifika genetiska sekvenser, växer antalet kända genetiska mutationer kopplade till cancer snabbt.

Dessa studier har visat att enskilda tumörer har en unik profil av genetiska mutationer, vilket i sin tur har lett till ett helt nytt sätt att klassificera cancer. Förutom att titta på formen på cancerceller och andra egenskaper som är synliga under ett mikroskop, som vanligtvis görs idag, kan forskare använda molekylära verktyg för att söka efter specifika genetiska variationer.

Dessa markörer används i allt högre grad för att förutsäga en patients prognos och för att välja de läkemedel som kommer att vara mest effektiva för att ta itu med de särskilda molekylära misstagen som ligger bakom deras cancer. Pihls specifika mutation skapar vad som är känt som ett fusionsprotein, när generna för två proteiner av misstag sammanfogas. Pihls mutation upptäcktes först 2007 av Hiroyuki Mano, en vetenskapsman vid University of Tokyo, och fäste ett halvt protein som heter EML4 på en receptor som kallas ALK. Resultatet är en permanent aktiverad receptor som kontinuerligt skickar ut spridningssignaler som direkt leder till cancer, säger Mano.

Möss konstruerade för att uttrycka fusionsproteinet i sina lungor utvecklar snabbt hundratals cancerknölar. Faktum är att proteinet genererar cancer mycket snabbare än andra genetiska avvikelser kopplade till sjukdomen. Det är en tidig och principiell händelse i utvecklingen av cancer, säger Mano.

Manos studier tyder på att fusionen är ansvarig för cirka 4 till 5 procent av icke-småcellig lungcancer (den vanligaste typen av lungcancer) hos asiater. Frekvensen verkar vara något lägre i andra grupper. Det är vanligare hos cancerpatienter som är unga, som aldrig har rökt och vars tumörer saknar EGFR-mutationen, en annan mutation som finns i vissa lungcancer.

Pfizer hade redan en förening designad för att blockera aktiviteten av ALK-enzymet i kliniska prövningar när forskare där fick veta om Manos upptäckt av fusionsproteinet. Forskare som genomförde kliniska prövningar av läkemedlet, inklusive en grupp vid Mass General Hospital, öppnade snabbt sina studier för patienter med EML4-ALK-fusionen. I den senaste studien, som fokuserade på 82 patienter med mutationen, minskade behandlingen tumörstorleken hos minst 47 och blockerade tumörtillväxten hos 27 patienter. Sextiotre patienter, inklusive Pihl, tar fortfarande läkemedlet, några så länge som två år. Till skillnad från kemoterapi tar patienter dessa läkemedel under lång tid, eller tills de slutar fungera. En större studie av läkemedlet pågår redan.

De flesta patienter har tolererat läkemedlet ganska bra, säger Eunice Kwak , en onkolog vid Cancer Center för Mass General Hospital. Kwak ledde studien. För dem med biverkningar från sina tumörer tillät det dem att återuppta ett normalt liv.

Studien är bland de första som tidigt fokuserar på en genetiskt definierad grupp cancerpatienter. Narkotikatillverkarna säger att detta tillvägagångssätt gör det billigare och snabbare att visa att ett visst läkemedel fungerar. I det här fallet svarade cirka 80 procent av patienterna i studien på läkemedlet, en bättre frekvens än de flesta tester av nya cancerläkemedel, och mycket högre än vad som skulle ha varit fallet i en oselekterad population. Det gör stor skillnad; inte behandla patienter som vi inte tror kommer att dra nytta av läkemedlet, säger Keith Wilner, senior chef för onkologi klinisk utveckling vid Pfizer. Företaget samarbetar med Abbott för att utveckla en diagnostik som kommer att paras ihop med läkemedlet.

Det finns en god chans att [läkemedlet] kommer att godkännas av FDA under de närmaste åren, vilket är mycket snabbt, säger Jeffrey Engelman , ansvarig för Center for Thoracic Cancers vid MGH:s cancercenter. Vi är väl rustade att se den kliniska fördelen med detta läkemedel, som kommer att hjälpa tusentals patienter under de närmaste åren.

Det är ännu inte klart varför 20 procent av människor med mutationen inte svarar på läkemedlet, men forskare spekulerar i att deras tumörer har ytterligare mutationer som gör dem resistenta. Och som tester av andra riktade cancerterapier har visat, utvecklar de flesta patienter som initialt svarar på dessa läkemedel så småningom resistens. Tiden det tar att bli resistent varierar enormt; vissa patienter svarar i åratal, andra bara i några månader.

Dölj