Biotechs kommande cancerkur

När Milton Wright III fick sin tredje cancerdiagnos grät han tills han skrattade. Han var 20 och hade överlevt leukemi två gånger tidigare, först när han var åtta och igen som tonåring. Varje gång hade han lidit genom år av bestraffande kemoterapi.

Men nu hade han checkat in sig själv på Seattle Children's Hospital. En blivande modell, han hade fallit innan en fotografering och upptäckte att han inte kunde skaka av sig smärtan i revbenen. När läkarna började förbereda honom för en ryggradstagning visste han att cancern var tillbaka. Jag sa, Åh, man, de kommer att berätta för mig att jag fick återfall igen, minns han. De kommer att ge mig mina sex månader.

Den här historien var en del av vårt julinummer 2015

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Den tredje gången var inte bra, visste han. Han hade sett tillräckligt många sjuka barn på Ronald McDonald House för att veta att när leukemi kommer tillbaka så här, är den vanligtvis resistent mot kemoterapi. Knappast någon överlever.

En immuncellsbehandling förbereds vid Memorial Sloan Kettering på Manhattan.

Överst: En bioreaktorpåse rymmer en leukemipatients T-celler. Cellerna har modifierats genetiskt för att bekämpa cancer. En ny receptor har lagts till.

Mitten: Ett prov av en patients T-celler förbereds för kvalitetstester.

Nederst: En flaska med näringsämnen används för att mata T-cellerna, som odlas i cirka 10 dagar, tills de räknas i miljarder. Sedan kan de återinfunderas i patientens ådror.

Men det gjorde Wright. 2013 förstördes hans cancer, akut lymfoblastisk leukemi, med en ny typ av behandling där celler från hans immunsystem, kallade T-celler, togs bort från hans blod, genetiskt modifierade för att rikta in sig på hans cancer och sedan droppade tillbaka in i hans ådror. Även om Wright bara var den andra personen på Seattle Children's som fick behandlingen, hade tidigare resultat i Philadelphia och New York varit nästan mirakulösa. Hos 90 procent av patienterna med akut lymfatisk leukemi som har kommit tillbaka och motstår vanliga läkemedel försvinner cancern. Chansen att uppnå remission under dessa omständigheter är vanligtvis mindre än 10 procent.

Dessa resultat förklarar varför ett företag som heter Juno Therapeutics samlade in 304 miljoner dollar när det offentliggjordes i december, 16 månader efter grundandet. I en kupp med god timing tog riskkapitalisterna och rådgivarna som etablerade Juno genom att licensiera experimentella T-cellsbehandlingar under utveckling vid Seattle Children's, Fred Hutchinson Cancer Research Center och sjukhus i New York och Memphis offentligheten om den potentiella cancerboten. historisk tjurmarknad för bioteknik och för immunterapi i synnerhet. Dess börsintroduktion var bland de största aktiemarknadserbjudandena i bioteknikindustrins historia.

T-cellsterapierna är den mest radikala av flera nya metoder som rekryterar immunsystemet för att attackera cancer. En gammal idé som en gång såg ut som en återvändsgränd, immunterapi har vrålat tillbaka med fantastiska resultat under de senaste fyra åren. Nyligen marknadsförda läkemedel som kallas checkpoint-hämmare botar en liten andel av hud- och lungcancer, en gång hopplösa fall. Mer än 60 000 personer har behandlats med dessa läkemedel, som säljs av Merck och Bristol-Myers Squibb. Behandlingarna fungerar genom att ta bort molekylära bromsar som normalt hindrar kroppens T-celler från att se cancer som en fiende, och de har hjälpt till att visa att immunsystemet är kapabelt att förstöra cancer. Junos teknologi för att konstruera DNA från T-celler för att styra deras aktivitet är i ett tidigare, mer experimentellt skede. Vid tiden för börsintroduktionen erbjöd Juno data om bara 61 patienter med leukemi eller lymfom.

Juno ligger i South Lake Union, en stadsdel i Seattle som domineras av Amazon.com, vars VD, Jeff Bezos, var en tidig investerare i företaget. Under en dag tillbringade på Junos labb och kontor i maj var frasen jag hörde upprepas om och om igen ett bevis på principen. Det är vad fall som Wrights har gett. Studierna är små, utan kontrollgrupper, inga jämförelser, men heller ingen annan förklaring än T-celler till varför cancern försvinner. Det är bevisat att T-cellen är läkemedlet, säger Hans Bishop, en tidigare Bayer-chef som är företagets VD.

Bishop hävdar att medicin går in i en ny fas där celler kommer att bli levande droger. Det är en tredje pelare inom medicinen. Läkemedlen som uppstod från syntetisk kemi utgjorde den första pelaren. Sedan, efter att Genentech producerat insulin i en bakterie 1978, kom revolutionen av proteinläkemedel. Nu hoppas företag som Juno kunna använda våra egna celler som behandling. När det gäller T-celler är det lockande beviset att vissa cancerformer kan behandlas med få andra biverkningar än kraftig feber.

Medicin går in i en ny fas där celler kommer att bli levande droger.

Att gå bortom principen kommer inte att vara lätt. Ingen har någonsin tillverkat en cellulär behandling av kommersiella konsekvenser. Det är inte säkert vad det bästa sättet att göra och leverera sådana personliga behandlingar skulle vara. Det är inte heller klart om konstruerade T-celler kan behandla en mängd olika cancerformer; i år lanserar Juno och andra nya studier för att ta reda på det. Även vid leukemi, cancer som påverkar benmärgen och blodet, är det för tidigt att förklara ett botemedel. Majoriteten av patienterna som får behandlingen har endast behandlats under de senaste 12 månaderna. Cirka 25 procent har sett sina cancerformer ryta tillbaka, ibland muterade på ett sätt som gör dem immuna mot T-cellerna. Vid 18 månader sedan hans behandling är Wright, som hoppas kunna bli polis, en av de längsta överlevande.

Juno är inte det enda företaget som jagar T-cell-idén. Mer än 30 företag har påbörjat kliniska tester eller planerar dem, inklusive Novartis, som säger att de kan ansöka om godkännande för en konkurrerande leukemibehandling 2016. Den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten gav förra sommaren både Novartis och Juno så kallad genombrottsbeteckning, vilket innebär att deras leukemibehandlingar kunde godkännas efter bara en större klinisk prövning.

Om tidiga resultat håller kan tester av konstruerade T-celler i blodcancer leda till ett av de snabbaste godkännandena i läkemedelsutvecklingens historia. Det kan ta så lite som sju år, medan det genomsnittliga läkemedlet tar närmare 14 år. Det är ovanligt i branschen, säger Usman Azam, chef för gen- och cellterapi för Novartis.

Juno Therapeutics VD Hans Bishop pratar med personal i Seattle. Bolaget hade en enorm börsintroduktion i december.

På Juno träffade jag finanschefen Steven Harr, som innan han började på företaget var investeringsbanker specialiserad på bioteknik på Morgan Stanley. Jag frågade om han någonsin hade uppmärksammat cellterapiföretag när han var på Wall Street. Nej, sa han. Motsatsen. De ansågs vara hundar och jagade en idé som inte fungerade - och även om den gjorde det var den för komplicerad att kommersialisera. FDA listar 14 godkända cellterapier, varav de flesta är hudtransplantationer eller involverar lagring av navelsträngar.

Men Harr säger att han hoppade på tåget när han såg uppgifterna från leukemipatienterna. Nu tror han att Juno kommer att hitta en ekonomisk fördel genom att lösa det svåra problemet med hur man kommersialiserar cellulära behandlingar. Det är en levande varelse - det skiljer sig från ett piller, säger han.

Behandlingen

De hajpade upp det, som om det skulle bli fantastiskt, minns Wright. Han hade anmält sig till den kliniska prövningen direkt, men han berättade inte för någon att han var på sjukhuset. Hans mamma skrev till honom: Var är du? Vad händer? Efter några dagar berättade han äntligen för henne. Jag är på barn. Jag gör mig redo för en rättegång. Wright genomgick en två timmar lång process som kallas leukaferes, där hans blod passerade genom en anordning för att separera ut T-cellerna. Cellerna fördes till ett labb, där en sträng av nytt DNA sattes in med hjälp av ett virus. Två veckor senare fick han behandlingen: ett 10-minuters dropp från en IV-påse för att återinfundera cellerna. Enkla saker jämfört med kemoterapi. Och till en början hände ingenting.

Ett tecken på hur potenta T-cellsbehandlingarna är är att de flesta patienter lider av cytokinfrisättningssyndrom, en storm av molekyler som genereras när cellerna bekämpar cancern. Minst sju patienter har dödats av syndromet. Wrights läkare fortsatte att kolla in för att se om han hade utvecklat feber, vilket skulle signalera att T-cellerna fungerade. De pressade mig - 'Kom igen, ring oss', säger han. Två veckor senare kom det som en kroppsplattande influensa. Han lades in på intensiven och säger att han knappt var klar när leende läkare sa till honom att de inte kunde hitta cancer i hans kropp.

Carl June, läkare vid University of Pennsylvania som publicerade några av de första framgångsrika behandlingarna med konstruerade T-celler, har liknat vad som händer i patienternas kroppar med seriemord och massmord. När miljarderna av T-celler i en dos multipliceras, kan de lokalisera och döda flera kilo tumör.

En arbetare blandar en flaska med celler. Kostnaden för att förbereda en dos av T-celler kan variera från $50 000 till $75,000.

Det är något som normala T-celler inte gör. En anledning är att de är tränade för att inte skada din kropp, en effekt som kallas tolerans. Träningen sker i tymus, det organ som T-celler är namngivna efter. Varje cell har tusentals kopior av en enda receptor, dess form genereras slumpmässigt av blandat DNA (en kvintiljon möjliga arrangemang är möjliga). T-celler vars receptor fäster starkt till ytmarkörer, så kallade antigener, på kroppens egna celler kasseras. Resten beger sig ut för att patrullera efter främmande utseende virus, bakterier eller infekterade celler, som de fastnar vid och förstör. Problemet är att cancern är dig, säger Michel Sadelain, forskare vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center och en av Junos vetenskapliga grundare. Antigenerna på cancer är helt enkelt inte så enorma och saftiga.

En israelisk vetenskapsman som heter Zelig Eshhar får beröm för idén att komma runt tolerans med en konstruerad T-cell. I en studie publicerad 1989 i Proceedings of the National Academy of Sciences , ersatte han T-cellens naturliga receptor med en som han valde. Eshhar insåg att med sin teknik kunde en T-cell konstrueras för att fästa vid vad den än blev instruerad att fästa vid.

Det är en idé lika farlig som den är kraftfull. Anledningen är att få antigener förekommer uteslutande i cancerceller. År 2009 gick en kvinna som fick T-celler konstruerade för att känna igen tjocktarmscancer plötsligt i andnöd; hon dog fem dagar senare. Läkare vid National Cancer Institute avbröt snabbt studien och drog slutsatsen att T-cellerna hade stött på sitt antigen i hennes lungor och attackerat.

Forskare som Sadelain nollställde snart ett idealiskt antigen, kallat CD19. Det förekommer ingenstans i kroppen förutom på B-celler, samma sort som går snett vid lymfom och i leukemin som drabbade Wright. Och det visar sig att det inte är livshotande att utplåna en persons B-celler. Med skott av immunglobulin kan du leva utan några i åratal.

År 2010 hade läkare vid Memorial Sloan Kettering, Penn, och National Cancer Institute börjat försöka behandla leukemipatienter med T-celler som bär en manipulerad receptor för CD19. Till insidan av receptorn hade de lagt till ytterligare en DNA-bit som stimulerar cellerna att dela sig. Ingen är säker på hur stimuleringen fungerar, men utan den gör de modifierade T-cellerna inte mycket. Tidiga fallrapporter multiplicerades så småningom till prövningar som har behandlat cirka 350 leukemi- och lymfompatienter. Resultaten är anmärkningsvärda, delvis för att de är så konsekventa, även om varje labb använder lite olika DNA-design.

Snabb följare

Penns första resultat var väl publicerade och uppmärksammade Novartis, världens näst största läkemedelsföretag. I augusti 2012 gick man med på att ge universitetet 20 miljoner dollar för att bygga ett nytt cellterapicenter som en del av en allians genom vilken Penns T-cellsterapier kommer att sponsras och ägas av den schweiziska läkemedelsjätten. Affären var känd för att ha träffats på basis av publicerade data från bara tre patienter, och nu ser det ut som ett fynd.

Det gör också Juno till en snabb följare, på startspråk. Det bildades i augusti 2013 och är ett företag med många fäder, säger Lawrence Corey, en läkare för infektionssjukdomar som då var president för Fred Hutchinson. Corey, med hjälp av riskkapitalisten Bob Nelsen och Richard Klausner, tidigare direktör för National Cancer Institute och nu chefsläkare för DNA-sekvenseringsföretaget Illumina, skapade Juno genom att köpa upp patent och licensrättigheter till T-cellsförsök på gång i Seattle och på Sloan Kettering i New York.

Det är en idé lika farlig som den är kraftfull. Minst sju patienter har dödats.

Sedan börsnoteringen har Junos börsvärde stigit över 6 miljarder dollar, vilket återspeglar intensiva spekulationer om att konstruerade T-celler kommer att visa sig vara ett nytt sätt att behandla många typer av cancer, inte bara den relativt sällsynta leukemi som Wright led av. Junos chefer tror att de snabbt kan komma med nya T-celldesigner och få en snabb avläsning genom att testa dem i terminala cancerpatienter, där riskerna är lätta att motivera. Företaget planerar att ha 10 studier pågående av sex olika T-celldesigner till nästa år. Vi letar efter genombrott, säger Mark Frohlich, en läkare som är Junos vice vd för strategi. Vi kommer inte att säga 'Okej, två månaders överlevnad.'

Michel Sadelain, som visas här på Memorial Sloan Kettering, hjälpte till att genomföra en av de första kliniska prövningarna av T-celler hos leukemipatienter.

Det stora frågetecknet är om T-celler kommer att fungera i andra cancerformer än blodets. Veckan innan jag besökte Juno skickade investerare kortvarigt sina aktier att falla med 35 procent efter att Novartis och Penn rapporterade att låga doser av konstruerade T-celler inte hade några dramatiska effekter hos fem patienter med cancer i bukspottkörteln, äggstockarna eller lungorna. Ändå var uppgifterna för preliminära för att indikera mycket. Vi vet att det är genomförbart. Men hur många cancerformer kan man tillämpa detta på? Det vet vi inte, säger Sadelain. Det som har förändrats är att alla nu vet vad de ska göra. Jag tror att det delvis förklarar frenesien kring T-celler.

Målet är att hitta nästa CD19. Men det är inte lätt att göra. Eftersom få antigener endast uppträder på tumörceller, löper alla riktade T-celler risken att utplåna vitala organ, vilket hände med tjocktarmscancerpatienten 2009. Den rådgivande kommittén för rekombinant DNA, ett federalt organ som övervakar genterapi, kallade till ett möte detta juni för att diskutera hur forskare planerade att undvika dessa och andra biverkningar. Ett sätt att minska risken testas redan hos patienter: självmordsbrytare, som låter läkare snabbt döda alla konstruerade T-celler om några allvarliga problem skulle uppstå. I våras öppnade Michael Jensen, en pediatrisk cancerläkare vid Seattle Children's vars cellterapicenter behandlade Wright, en studie för att behandla neuroblastom, den vanligaste cancern som drabbar spädbarn. Han säger att T-celler kommer att rikta sig mot ett antigen som finns på nervceller. Om T-cellerna gör oväntad skada kan de inaktiveras med en dos av läkemedlet Erbitux.

Säkerhet är inte det enda hindret. Hur kan konstruerade T-celler fås att finnas kvar i en persons kropp för att ge permanent skydd? Än så länge verkar de inte dröja kvar hos många patienter, något Frohlich kallar ett stort problem. Och täta organtumörer kan mätta sin omgivning med signaler, som en molekyl som kallas PD-L1, som stänger av T-celler. Detta försvar är den process som checkpoint-hämmare, de nya immunterapiläkemedlen som säljs av Merck och Bristol-Myers Squibb, stör. Men DNA-teknik kan också erbjuda smarta lösningar. Jensen säger att han kopplade om T-cellers DNA så denna avstängda signal istället provocerar dem att döda ännu fler.

Jensen är optimistisk om att snabbt förbättrade tekniker för att modifiera gener och för att hantera och odla celler kommer att låta forskare erövra solida tumörer. Det som finns på kliniken nu med leukemi är version 1.1 av det här operativsystemet, säger han. Men tillbaka i labbet är det redan föråldrad teknik.

Med tanke på att det tog 20 år att komma fram till resultaten i leukemi, sa Sadelain till mig, skulle det vara naivt att förvänta sig ett genombrott varje kvartal. Ändå innebär ett dussin nylanserade studier på T-celler att några stora resultat kan vara i kulisserna.

En studie jag hörde talas om leds av Marcela Maus, onkolog vid Penn, som i år testade konstruerade T-celler hos fem patienter med glioblastom, en obotlig hjärncancer. När en av dessa patienter genomgick en hjärnoperation upptäckte Maus att tumören till största delen hade dödats. Inga cancerceller med markören hon hade siktat på fanns kvar alls. Så var detta bevis på att T-celler också kan behandla hjärncancer? Maus är ovillig att svara på den frågan. Potentiellt, säger hon. Det är alldeles för tidigt att veta om dessa patienter kommer att leva längre än de skulle ha gjort annars. Det är svårt att ha tålamod, men det är det som behövs, säger hon.

Kommersiella hinder

När Wrights vita blodkroppar samlades in i slutet av 2013 begav de sig till en behandlingsanläggning på Seattle Children's. Arbetare som arbetade i masker och säkerhetsdräkter placerade dem i bioreaktorer och använde ett virus för att infoga det nya DNA:t. Sedan odlades cellerna i 10 dagar i plastsäckar som matades med humant blodserum. Om ett halvdussin akademiska centra inte hade byggt specialiserade rena rum som det här, skulle det inte finnas några kliniska prövningar eller några börsintroduktioner. Men Jensens center är ingen kommersiell verksamhet: det kan förbereda celler för endast 10 patienter i månaden. Det kostar $75 000 att tillverka celler för var och en.

Det finns ingen modell för hur mycket det kostar. Men kom ihåg att vi får uttala ord som 'bota'.

Jensen säger att ungefär en fjärdedel av de barn vars föräldrar vill skriva in dem i Seattle-studien inte accepteras. Ibland är orsakerna medicinska, men inte alltid: kapaciteten är helt enkelt begränsad. Jag önskar att varje barn kunde få det, säger Jensen om cellbehandlingen. Den stora barriären är det kommersiella slutet av det – att få sina fabriker byggda, att få sina försök gjorda och att det är något som en läkare skulle kunna skriva ut ett recept på i vilken del av landet som helst.

Cancerläkaren Michael Jensen leder ett immunterapiprogram på Seattle Children's Hospital.

Faktum är att ingen är helt säker på hur en personlig cellterapi kommer att kommersialiseras i stor skala. Schema som beskriver hur det skulle fungera visar vanligtvis inte bara ett dussin komplexa laboratoriesteg utan två flygplan för att få celler till och från patienter. Det förklarar varför det största antalet av Junos anställda är involverade i processteknik. En av dem, Chris Ramsborg, gav mig en rundtur runt vad han kallade sandlådan där nya idéer för odling och förpackning av celler utarbetas. Men det mesta av utrustningen var gömd från synen. Tillverkningstekniken och hur vi använder den är Junos hemlighet, sa han. Teknikerna för att tillverka dessa produkter finns inte riktigt ännu.

Flera medlemmar av Junos personal, inklusive Ramsborg, Frohlich och Hans Bishop, arbetade på en annan Seattle-bioteknik vid namn Dendreon, som utvecklade en T-cellsbehandling för prostatacancer. (Cellerna, istället för att konstrueras, exponerades för cancerantigener och förökades sedan. Behandlingen var endast måttlig effektiv.) Även om Dendreon tog ut 93 000 dollar för sin behandling, kostade den hälften så mycket att tillverka. Bolaget ansökte om konkurs förra året.

Dendreons tillverkningsanläggning i New Jersey togs upp av Novartis, som har börjat använda den för att bearbeta celler för patienter som är involverade i dess leukemistudie. Azam säger att Novartis, som har 400 personer som arbetar med gen- och cellterapi, redan studerar logistiken för hur en personlig cellterapi kan erbjudas globalt. Vi har kartlagt hur vi skulle göra patientresan, den individuella cellresan, säger han. Det är ett nytt sätt att behandla patienter, men också ett nytt sätt att utöva affärer.

Det kan en dag vara möjligt att massproducera T-celler från hyllan eller till och med göra genteknik vid en patients säng. Vissa laboratorier arbetar med instrument för att pumpa in genetiskt material i celler med hjälp av elektricitet eller tryck. Andra har visat att de kan generera T-celler i en labbskål och använda dem för att bota möss, vilket ökar möjligheten för T-cellsfabriker. Men för närvarande använder alla de konstruerade T-cellsbehandlingarna i kliniska tester en patients egna celler.

Så hur mycket kommer en dos av genetiskt modifierade immunceller att kosta? En Citigroup-analytiker uppskattade att priset kunde överstiga $500 000. Det skulle vara dyrare än nästan alla befintliga cancerläkemedel. Ändå kan det anses billigt om ett 10-minuters dropp effektivt kunde behandla leukemi utan att orsaka permanent skada på patienten. Nuvarande kemoterapibehandlingar varar i ett år eller mer och kan försvaga en persons hjärta och kropp för en livstid. Sjukhusräkningarna för leukemipatienter kan överstiga 2 miljoner dollar.

Harr, Junos CFO, var välkänd på Wall Street för att ha kritiserat de höga kostnaderna för cancerläkemedel; han varnade för att regeringen skulle kunna gå in och fastställa priser om de inte tyglades. När jag frågade honom om T-cellsbehandlingarna sa han att det var för tidigt att gissa priset. Det beror på hur bra de fungerar och hur svåra de är att göra. Det finns ingen modell för hur mycket det kostar, sa han. Men kom ihåg att vi får uttala ord som 'bota'. Och vid det här laget är det en engångsdos.

— Antonio Regalado

Dölj