Biotech till räddningen

MIT-professorn Ram Sasisekharans tre bioteknikföretag - Momenta Pharmaceuticals, Cerulean Pharma och Visterra - delar ett liknande mål.
Det handlar om vilken inverkan vi kan ha på patientvården, säger Sasisekharan, Alfred H. Caspary professor i biologisk teknik och hälsovetenskap och teknologi. Oavsett om det är att övervaka sjukdomar, diagnostisera eller behandla - det är det gemensamma elementet.

Foto av Bryce Vickmark

Varje företag föddes från Sasisekharans MIT-labb, och alla utvecklar nu teknologier för att göra starkare terapier, bekämpa cancer och infektionssjukdomar och förbättra den globala hälsan.

Den mest etablerade av de tre, som grundades 2001, är Momenta Pharmaceuticals, som använder teknologi som uppfanns av Sasisekharan för att sekvensera och konstruera komplexa molekyler – inklusive proteiner, polypeptider och polysackarider – för att skapa kraftfulla läkemedel från dessa molekyler. Under sina 12 år i Momentas styrelse hjälpte Sasisekharan det numera mångmiljonföretaget att marknadsföra sitt första kommersiella läkemedel - en lågpris, mycket potent version av det blodförtunnare Lovenox som idag används av hundratusentals patienter över hela världen.

Sasisekharan, som också är medlem av MIT:s Koch Institute for Integrative Cancer Research, har sedan dess lämnat Momenta för att fokusera på sina yngre startups - Cerulean, grundat 2006 och Visterra, grundat 2008 - som båda utvecklar läkemedel som nu finns i avancerade kliniska prövningar. Cerulean använder nanoläkemedel som fungerar som trojanska hästar, invaderar tumörer och släpper sedan långsamt ut mycket potenta kemoterapeutika. Visterra utvecklar ett vaccin som intervenerar tidigt i influensa A:s infektionscykel, hämmar virusets sammansmältning med värdceller - och möjligen lägger grunden för ett universellt vaccin mot influensa.

Dessa företag frodas idag i Cambridge - allt inom en 10-minuters promenad från MIT - dessa företag tackar sin framgång, säger Sasisekharan, till att han utnyttjade de nya vetenskapliga idéerna, entreprenöriella ekosystemet och olika vetenskapliga områden som finns vid MIT. Konvergensen av biologi, analys, beräkning och ingenjörskonst är en avgörande ingrediens för att lösa problemen som är en del av Momenta-, Cerulean- och Visterra-berättelserna, säger han.

Ta itu med komplexet

Momentas historia går tillbaka till 1999, när Sasisekharan och ett MIT-team satte ihop en verktygslåda för att sekvensera komplexa sockerarter (eller polysackarider), ungefär som forskare redan hade gjort med DNA och proteiner.

Det var ett enormt åtagande: Jämfört med DNA, som har fyra byggstenar, och proteiner, som har 20, har polysackarider 32 byggstenar - och potentiellt en miljon sekvenser per prov. Alla sa till mig att undvika dem, säger Sasisekharan.

Teamet kodade varje byggsten i ett polysackaridprov efter dess massa och, med hjälp av beräkningsverktyg, bestämde alla möjliga sekvenser av ett prov. Med hjälp av anpassade enzymer skar de sedan provet vid kanten av varje byggsten – så att de kände till början och slutblocket – och på så sätt började de eliminera olämpliga sekvenser.

Men verktygets verkliga värde låg i dess hastighet, säger Sasisekharan. Tidigare skulle det nästan ta en hel doktorsavhandling för att lösa strukturen hos en mycket liten kolhydrat, säger Sasisekharan. Detta var något som mycket snabbt tillät oss att lösa viktiga sekvenspussel för stora kedjor på några dagar.

Bland annat denna metod — beskriven i tidningar publicerade i Vetenskap (1999) och Proceedings of the National Academy of Sciences (2000) — skulle kunna leda till bättre förståelse av den roll polysackarider spelar i virusinfektioner och vävnadsutveckling.

Det fanns också kommersiella tillämpningar. Men entreprenörskap tog mig ur min komfortzon, säger Sasisekharan. Det är där MIT-ekosystemet blir viktigt. Vi hade interaktioner med människor med affärsbakgrund, klinisk bakgrund, vilket gav oss väldigt olika perspektiv på kommersiella tillämpningar för första gången.

En sak som blev väldigt tydlig, säger Sasisekharan, var verktygets breda användning för att förstå komplexa molekyler som utgör kommersiella läkemedel - särskilt en molekyl som kallas heparin. Heparinbaserade läkemedel skapas genom att slumpmässigt hacka molekylen, skapa bitar med olika storlekar och aktiva platser och olika styrkor från batch till batch. Momentas teknologi kunde identifiera och ta bort heparins aktiva ingrediens, separera den från skräpet för att bygga ett mer effektivt läkemedel.

2001 var Sasisekharan med och grundade Momenta (då Mimeon) för att tillämpa tekniken på den amerikanska regulatoriska vägen för läkemedelsgodkännande, där det i allmänhet ansågs omöjligt att göra dessa komplexa molekyler, säger Sasisekharan.

När du väl vet att du kan rätta till dessa saker, visste vi att vi kunde använda den här tekniken på ett sätt för att göra fler av dessa komplexa läkemedel mer tillgängliga för världen, säger han.

Med hjälp av tekniken har Momenta sedan dess odlat en pipeline av terapier, inklusive dess allmänt använda generiska Lovenox-produkt, många nya läkemedelskandidater, olika biogenics och en generisk version av Copaxone, ett läkemedel mot multipel skleros, som nu är redo för potentiell lansering. Förutom de terapeutiska fördelarna har Momentas billigare läkemedel potential att spara miljontals dollar, enligt företaget.

Upptäcker det oupptäckbara

Men samtidigt som det är givande att se MIT-forskning hitta praktiska tillämpningar och tjäna miljoner i industrin, säger Sasisekharan, att tekniken kanske bäst har visat sitt verkliga värde två år innan Momentas produkter ens kom ut på marknaden - under en heparinkontaminationskris 2008.

Det året gled förorenade partier av heparin förbi U.S. Food and Drug Administration. Förnödenheter sattes i karantän, vilket ledde till en enorm brist. FDA behövde snabbt identifiera föroreningen och uppmanade Sasisekharan.

Med hjälp av Momentas kärnteknologi identifierade Sasisekharan och ett team av MIT och internationella forskare inom några veckor föroreningen som översulfaterat kondroitinsulfat, en sockerkedja mycket lik heparin (som gör det omöjligt att upptäcka) som orsakade allergiska reaktioner hos patienter. Partier testades och återkallades, och krisen tog slut. Sasisekharan publicerade dessa resultat med FDA i Nature Biotechnology och New England Journal of Medicine.

Detta var en viktig del av Momentas historia, där tekniken blev extremt värdefull och användbar i den verkliga världen, säger Sasisekharan, nu Momentas vetenskapliga rådgivare. Det var en mycket ödmjuk tillämpning av tekniken som räddade liv.

Nanoteknik och Napoleons strategi

Tillbaka 2005 – före heparinkrisen, men år efter lanseringen av Momenta – befann sig Sasisekharan med en ny grupp studenter som längtade efter att starta ett nytt företag. (Många av hans elever hade anslutit sig till Momenta – ett återkommande tema bland alla Sasisekharans startups.)

På den tiden var nanotekniken på frammarsch, särskilt vid MIT. Det fanns ett stort intresse för att 'gå nano' när det gäller läkemedelsleverans, säger Sasisekharan. Och det fanns tillämpningen av detta koncept i anti-angiogenes, som innebär att tumörernas blodtillförsel minskas för att svälta ihjäl dem - det som kallas en 'Napoleonstrategi' för att skära av försörjningen från fienden, förklarar Sasisekharan.

Kombinera uppkomsten av anti-angiogenes med Sasisekharans frus karriär som onkolog - som inspirerade mig att fokusera på cancerbehandling, säger han - och du har ingredienserna för den vetenskapliga kärnan av Cerulean.

Byggande på grundarbete som lagts av institutets professor Robert Langer, ledde Sasisekharan ett team från MIT i konstruktion av nanopartiklar som kunde bära anti-angiogena läkemedel på sina yttre membran och mycket potenta kemoterapeutiska medel inuti.

När de sugs in i en tumörs porer, sönderfaller nanopartiklarnas yttre membran, vilket snabbt distribuerar det anti-angiogene läkemedlet - vilket gör att blodkärl som matar tumören kollapsar och fångar den laddade nanopartikeln. Inuti tumören frigör nanopartiklarna långsamt ett kemoterapeutiskt medel, såsom kamptotecin och docetaxel, samtidigt som de lämnar friska celler oskadda. Detta undviker en stor utmaning med kemoterapi: dess toxicitet för de friska cellerna som omger cancerceller.

Denna plattform beskrevs i en artikel publicerad 2005 i Nature.

Det är i grunden en en-två-stämpel, säger Sasisekharan, avbryter utbudet och släpper kemoterapeutika.

Året därpå, 2006, var Sasisekharan med och grundade Cerulean för att kommersialisera tekniken; idag är det fortfarande ett av få företag som använder nanoteknik för att behandla cancer. Men eftersom nanoteknik fortfarande är relativt nytt, arbetar Cerulean på sätt att förbättra plattformen. Fältet rör sig snabbt, och några av de saker vi fortfarande lär oss, säger Sasisekharan.

Ändå har företaget samlat in 85 miljoner dollar och samarbetat med cancercentra och sjukhus runt om i landet för att ytterligare förfina sin teknologi; dess första läkemedelskandidat, CRLX101, har gått in i kliniska prövningar. Med de kliniska prövningarna har vi passerat några av säkerhetsfrågorna som var oroande för nanopartiklar, och vi börjar se effektivitet, säger Sasisekharan. Om några år kan vi se ett godkännande av 'nanodrugs' för onkologiska tillämpningar. Cerulean var ett av få bioteknikföretag i Boston-området som nyligen blev börsnoterade.

Bekämpa influensa och dengue

Medan han odlade Momenta och Cerulean, samlade Sasisekharan sakta ihop bitarna till sin senaste satsning, Visterra, som fokuserar på en separat global hälsofråga: influensa och andra infektionssjukdomar.

2003, under en resa med sin fru till Thailand (där Sasisekharan tillbringar de flesta somrarna med undervisning), befann han sig mitt i landets H5N1-epidemi. Jag minns att vi inte ens kunde beställa ägg på vårt hotell – så allvarligt var det, säger han: Influensan härjade i fjäderfäindustrin i Thailand.
Sasisekharan, som blev knuffad av prinsessan av Thailand för att ta itu med ett globalt hälsoproblem, arbetade med ett MIT-team för att avgöra hur och när fågelinfluensa kan göra ett steg från fåglar till människor.

Sasisekharan och hans MIT-team fann slutligen, fem år senare, att H5N1:s hemagglutinin, ett protein på virusytan, måste binda till våra paraplyformade receptorer för att infektera människor. Denna upptäckt publicerades 2008 i Nature Biotechnology och kan hjälpa forskare att övervaka virusets utveckling och utveckla vacciner mot en dödlig influensapandemi. Sasisekharan och hans team tillämpade detta tillvägagångssätt mer nyligen på det framväxande N7N9-influensaviruset, med resultat publicerade 2013 i Cell.

Visterra växte från den nya teknologin som Sasisekharan och hans team uppfann för denna forskning - som kombinerade beräkning och bioteknik.
Med hjälp av algoritmer bygger tekniken en 3D-modell av viktiga virala proteiner och identifierar optimala hierotoper - platser där antikroppar binder - på det virala hemagglutininet. Dessa platser finns i alla 15 influensa A-subtyper, men muterar inte - vilket innebär att de inte kan utveckla resistens mot vacciner. Forskare från Visterra bygger och justerar antikroppar med hjälp av bioteknikverktyg för att specifikt rikta in sig på dessa hierotoper.

Visterras första kommersiella antikropp, kallad VIS410, är ​​nu i sin första fas av kliniska prövningar; den har potential att vaccinera mot alla influensa A-subtyper.
Under 2012 samarbetade Bill och Melinda Gates Foundation med Visterra - som har samlat in nästan 40 miljoner dollar i riskkapital - för att hjälpa till att växa sin produktpipeline för infektionssjukdomar. Nästa år kan den pipeline innehålla en andra terapeutisk kandidat, för ett lika dödligt virus: den myggburen dengue.

Vid ett besök i Singapore 2009 som en del av Singapore-MIT Alliance for Research and Technology, såg Sasisekharan att landet var noll för denguefeber. Nu arbetar Visterra med att utveckla en antikropp som i stort sett neutraliserar alla fyra denguevirusserotyperna – och andra virus, inklusive West Nile-viruset, som är bekant för många i USA.

Bortsett från influensan är dengue den största globala hälsoagenten, säger han. Vi försöker rikta in oss på sjukdomar som är allmänt förekommande i världen, men som många inte riktigt känner till.

Biotekniskt entreprenörskap, här och där

Efter att ha funnit framgång med startups inom bioteknik, har Sasisekharan arbetat i utvecklingsländer med lite riskkapital – som Thailand och Singapore – för att hjälpa människor att starta företag.

I stora delar av Asien finns den här 'dödens dal', där änglar och riskkapitalister först nu börjar falla på plats, säger han. Vi har kommit på pragmatiska sätt att hjälpa människor att starta företag i ett så begränsat sammanhang.

Detta inkluderar bland annat att främja akademiska institutioner som nyckelaktörer inom bioteknisk innovation och att arbeta med regeringar och läkemedel för att erbjuda stöd.

Däremot har bioteknikindustrin på Kendall Square exploderat, säger Sasisekharan, med avancerad teknik och oöverträffad tillgång till riskkapitalfinansiering. Vi upplever ett unikt fönster för bioteknikföretag att bli börsnoterade. Det är delvis tack vare riskkapitalgemenskapen och MIT. Det är en smältdegel av människor, idéer, möjligheter, säger han. Och i grunden är det tankesättet: att lösa problem och fokusera på saker som har något inneboende värde för att göra skillnad i världen.

Dölj