Biologisk beräkning

Dagens kiselbaserade mikroprocessorer tillverkas under de strängaste villkoren. Massiva filter renar luften från damm och fukt, arbetare tar på sig rymddräktsliknande utrustning och de resulterande systemen är mikrotestade för minsta brist. Men på en handfull labb över hela landet bygger forskare vad de hoppas ska bli några av morgondagens datorer i miljöer som är långt ifrån sterila bägare, provrör och petriskålar fulla av bakterier. Enkelt uttryckt försöker dessa forskare skapa celler som kan beräkna, utrustade med intelligenta gener som kan lägga till siffror, lagra resultaten i någon slags minnesbank, hålla tid och kanske en dag till och med köra enkla program.





Alla dessa operationer låter som vad dagens datorer gör. Ändå kan dessa biologiska system öppna upp ett helt annat område för datoranvändning. Det är ett misstag att föreställa sig den typ av beräkning som vi föreställer oss för levande celler som en ersättning för de typer av datorer som vi har nu, säger Tom Knight, forskare vid MIT Artificial Intelligence Laboratory och en av ledarna inom biodatorrörelse. Knight säger att dessa nya datorer kommer att vara ett sätt att överbrygga klyftan till den kemiska världen. Se det mer som en processkontrolldator. Datorn som driver en kemisk fabrik. Datorn som gör din öl åt dig.

Slutet på Moores lag?

Den här historien var en del av vårt majnummer 2000

  • Se resten av frågan
  • Prenumerera

Som en bro till den kemiska världen är biodatorer naturligt. För det första är det extremt kostnadseffektivt. När du väl har programmerat en enda cell kan du växa miljarder mer för kostnaden för enkla näringslösningar och en laboratorieteknikers tid. För det andra kan biodatorer i slutändan vara mycket mer tillförlitliga än datorer byggda av trådar och kisel, av samma anledning som våra hjärnor kan överleva döden av miljontals celler och fortfarande fungera, medan din Pentium-drivna PC kommer att gripas om du skär en tråd. Men problemet är att varje cell har en kemisk fabrik i miniatyr till sitt kommando: När organismen väl programmerades kunde praktiskt taget vilken biologisk kemikalie som helst syntetiseras efter behag. Det är därför Knight föreställer sig biodatorer som kör alla typer av biokemiska system och agerar för att koppla samman informationsteknologi och bioteknik.



Alla dessa operationer låter som vad dagens datorer gör. Ändå kan dessa biologiska system öppna upp ett helt annat område för datoranvändning. Det är ett misstag att föreställa sig den typ av beräkning som vi föreställer oss för levande celler som en ersättning för de typer av datorer som vi har nu, säger Tom Knight, forskare vid MIT Artificial Intelligence Laboratory och en av ledarna inom biodatorrörelse. Knight säger att dessa nya datorer kommer att vara ett sätt att överbrygga klyftan till den kemiska världen. Se det mer som en processkontrolldator. Datorn som driver en kemisk fabrik. Datorn som gör din öl åt dig.

Som en bro till den kemiska världen är biodatorer naturligt. För det första är det extremt kostnadseffektivt. När du väl har programmerat en enda cell kan du växa miljarder mer för kostnaden för enkla näringslösningar och en laboratorieteknikers tid. För det andra kan biodatorer i slutändan vara mycket mer tillförlitliga än datorer byggda av trådar och kisel, av samma anledning som våra hjärnor kan överleva döden av miljontals celler och fortfarande fungera, medan din Pentium-drivna PC kommer att gripas om du skär en tråd. Men problemet är att varje cell har en kemisk fabrik i miniatyr till sitt kommando: När organismen väl programmerades kunde praktiskt taget vilken biologisk kemikalie som helst syntetiseras efter behag. Det är därför Knight föreställer sig biodatorer som kör alla typer av biokemiska system och agerar för att koppla samman informationsteknologi och bioteknik.

Att förverkliga denna vision kommer dock att ta ett tag. Idag kan en vanlig stationär dator lagra 50 miljarder bitar av information. Som en jämförelse gjorde Tim Gardner, en doktorand vid Boston University, nyligen ett genetiskt system som kan lagra en enda bit information - antingen en 1 eller en 0. På en innovationstidslinje är dagens mikrobiella programmerare ungefär där pionjärerna är. av datavetenskap var på 1920-talet, när de byggde de första digitala datorerna.



Det är faktiskt frestande att avfärda denna forskning som en akademisk kuriosa, ungefär som att bygga en dator av Tinker Toys. Men om projektet blir framgångsrikt kan resultaten bli häpnadsväckande. Istället för att noggrant isolera proteiner, kartlägga gener och försöka avkoda naturens hemligheter, kunde bioingenjörer helt enkelt programmera celler att göra vad som helst - säg att injicera insulin efter behov i en diabetikers blodomlopp - på samma sätt som en programmerare kan manipulera funktionerna hos en PC. Biologiska maskiner skulle kunna inleda en helt ny värld av kemisk kontroll.

I det långa loppet, säger Knight och andra, kan biodatorer skapa aktiva plåster som kan analysera en skada och läka skadan. Tekniken skulle kunna användas för att programmera bakteriesporer som skulle förbli vilande i jorden tills ett kemiskt spill inträffade, då bakterierna skulle vakna, föröka sig, äta kemikalierna och återgå till viloläge.

På kort sikt - kanske inom fem år - kan en soldat bära en biochip-enhet som kan upptäcka när något toxin eller medel släpps ut, säger professorn i biomedicinsk teknik vid Boston University James Collins, en annan nyckelspelare inom biodatorområdet.



Den nya biologin

Biodatorforskning är en av de nya disciplinerna som sträcker sig över väletablerade områden - i det här fallet datavetenskap och biologi - men som inte passar in i någon av kulturerna. Biologer är utbildade för upptäckter, säger Collins. Jag driver inte någon av mina elever mot att upptäcka en ny komponent i ett biologiskt system. Rockefeller University postdoktor Michael Elowitz förklarar denna skillnad i tekniska termer: Typiskt inom biologi försöker man omvända kretsar som redan har designats och byggts av evolutionen. Vad Collins, Elowitz och andra vill göra i stället är att framkonstruera biologiska kretsar, eller bygga nya från grunden.

Men även om biodatorforskares mål skiljer sig ganska mycket från cell- och molekylärbiologernas mål, är många av verktygen de förlitar sig på desamma. Och att arbeta vid en bänk i ett biologiskt orienterat våtlabb är inte lätt för datavetare och ingenjörer - av vilka många är vana vid maskiner som troget utför kommandona som de skriver. Men i det våta labbet, som man säger, kommer organismen att göra vad den vill.



Efter nästan 30 år som forskare inom datavetenskap började MIT:s Knight sätta upp sitt biologiska labb för tre år sedan, och ingenting fungerade ordentligt. Lärobokens reaktioner uteblev. Så efter fem månader av frustrerande långsamma framsteg anlitade han en biolog från University of California, Berkeley, för att komma in och ta reda på vad som var fel. Hon flög över landet med flaskor med reagens, biologiska prover - till och med sitt eget vatten. Det visade sig faktiskt att vattnet i Knights labb var boven: det var inte tillräckligt rent för genskarvning. Några dagar efter den diagnosen var labbet igång.

Gardner från Boston University, en fysiker som blev datavetare, kom över några av utmaningarna med att inrätta ett labb genom att låna utrymme från B.U. biologen Charles Cantor, som har varit en ledande figur i Human Genome Project. Men innan Gardner vände sig till kolvarna, flaskorna och odlingsskålarna tillbringade han större delen av ett år med att arbeta med Collins för att bygga en matematisk modell för deras genetiska enbitsswitch, eller flip-flop. Gardner påbörjade sedan den mödosamma uppgiften att förverkliga den modellen i labbet.

Vippan, förklarar Collins, är byggd av två gener som är ömsesidigt antagonistiska: När den ena är aktiv, eller uttrycks, stänger den av den andra och vice versa. Tanken är att man kan växla mellan dessa två tillstånd med viss yttre påverkan, säger Collins. Det kan vara en sprängning av en kemikalie eller en temperaturförändring. Eftersom en av de två generna producerar ett protein som fluorescerar under laserljus, kan forskarna använda en laserbaserad detektor för att se när en cell växlar mellan tillstånd.

I januari beskrev Gardner, Collins och Cantor i tidskriften Nature fem sådana flipflops som Gardner hade byggt och satt in i E. coli. Gardner säger att flip-flop är den första i en serie av så kallade genetiska applets som han hoppas kunna skapa. Termen applet är lånad från samtida datavetenskap: Det syftar på ett litet program, vanligtvis skrivet i programmeringsspråket Java, som läggs på en webbsida och utför en specifik funktion. Precis som applets teoretiskt sett kan kombineras till ett fullfjädrat program, tror Gardner att han kan bygga en rad kombinerbara genetiska delar och använda dem för att programmera celler för att utföra nya funktioner. I exemplet med insulintillförsel kunde en genetisk applet som kände av mängden glukos i en diabetikers blodomlopp kopplas till en andra applet som kontrollerade syntesen av insulin. En tredje applet kan göra det möjligt för systemet att reagera på yttre händelser, vilket gör att till exempel en läkare kan utlösa insulinproduktionen manuellt.

Genetic Tock

Som doktorand vid Princeton University, konstruerade Rockefellers Michael Elowitz en egen genetisk applet-en klocka.

I en värld av digitala datorer är klockan en av de mest grundläggande komponenterna. Klockor visar inte tiden, istället skickar de ut ett tåg av pulser som används för att synkronisera alla händelser som äger rum inuti maskinen. Den första IBM PC:n hade en klocka som tickade 4,77 miljoner gånger varje sekund; Dagens toppmoderna Pentium III-datorer har klockor som tickar 800 miljoner gånger i sekunden. Elowitzs klocka, däremot, cyklar en gång var 150:e minut eller så.

Den biologiska klockan består av fyra gener omvandlade till en bakterie. Tre av dem arbetar tillsammans för att aktivera och avaktivera den fjärde, som kodar för ett fluorescerande protein. Elowitz kallar detta en genetisk krets.

Även om Elowitz klocka är en anmärkningsvärd prestation, håller den inte bra tid - intervallet mellan tick och tock varierar allt från 120 minuter till 200 minuter. Och med varje klocka som körs separat i var och en av många bakterier, är koordinationen ett problem: Titta på en bakterie under ett mikroskop och du kommer att se regelbundna intervaller av glöd och mörker när genen för det fluorescerande proteinet slås på och av, men sätt en massan av bakterierna tillsammans och de kommer alla att vara osynkroniserade.

Lowitz hoppas kunna lära sig av detta tumult. Det här var vårt första försök, säger han. Vad vi upptäckte är att klockan vi byggde är väldigt bullriga - det finns mycket variation. En stor fråga är vad det här bruset har för ursprung och hur man skulle kunna kringgå det. Och hur faktiskt verkliga kretsar som produceras av evolutionen kan kringgå det bruset.

Medan Elowitz arbetar för att förbättra sin timing, siktar B.U.s Collins och Gardner på att slå företagsklockan. De har ansökt om patent på den genetiska flip-flop, och Collins pratar med potentiella investerare och arbetar för att bilda det som skulle bli det första biodatorföretaget. Han hoppas ha finansiering på plats och satsningen lanserad inom några månader.

Det presumtiva företagets tidiga produkter kan inkludera en enhet som kan upptäcka livsmedelsföroreningar eller gifter som används i kemisk eller biologisk krigföring. Detta skulle vara möjligt, säger Collins, om vi kunde koppla celler med chips och använda dem - externt till kroppen - som avkänningselement. Genom att hålla de modifierade cellerna utanför människokroppen skulle uppstarten gå över många regleringsfrågor från Food and Drug Administration och möjligen ha en produkt på marknaden inom några år. Men Collins slutliga mål är genterapi-placera nätverk av genetiska applets i en mänsklig värd för att behandla sådana sjukdomar som hemofili eller anemi.

En annan möjlighet skulle vara att använda genetiska switchar för att styra biologiska reaktorer – det är där Knights vision om en bro till den kemiska världen kommer in. Större kemiföretag som DuPont går mot teknik där de kan använda celler som kemiska fabriker för att producera proteiner, säger Collins. Vad du kan göra med dessa kontrollkretsar är att reglera uttrycket av olika gener för att producera dina proteiner av intresse. Bakterier i en stor bioreaktor kan programmeras för att göra olika typer av läkemedel, näringsämnen, vitaminer eller till och med bekämpningsmedel. I huvudsak skulle detta tillåta en hel fabrik att omverktygas genom att kasta en enda genetisk switch.

Amorphous Computing

Två-genomkopplare är inte precis nytt för biologi, säger Roger Brent, biträdande forskningschef vid Molecular Sciences Institute i Berkeley, Kalifornien, ett icke-vinstdrivande forskningsföretag. Brent - som utvärderade biodatorforskning för Defense Advanced Research Projects Agency - säger att geningenjörer har gjort och använt sådana växlar med ökande sofistikering sedan 1970-talet. Vi biologer har massor av celler som finns i två tillstånd och förändras beroende på externa input.

För Brent, vad är det mest spännande med B.U. forskarnas genetiska förändring är att det bara kan vara början. Vi har tvåtillståndsceller. Hur är det med fyratillståndsceller? Finns det något bra där? han frågar. Låt oss säga att man kunde få en cell som fanns i ett stort antal oberoende stater och det hände saker inuti cellen...som fick cellen att gå från ett tillstånd till ett annat som svar på olika influenser, fortsätter Brent. Kan du utföra någon meningsfull beräkning? Om du hade 16 tillstånd i en cell och förmågan att få cellen att kommunicera med sina grannar, skulle du kunna göra något med det?

I sig själv kunde en enda cell med 16 tillstånd inte göra mycket. Men kombinera en miljard av dessa celler och du har plötsligt ett system med 2 gigabyte lagring. En tesked programmerbara bakterier skulle potentiellt kunna ha en miljon gånger mer minne än dagens största datorer – och potentiellt miljarder på miljarder processorer. Men hur skulle du kunna programmera en sådan maskin?

Programmering är frågan som Amorphous Computing-projektet vid MIT försöker svara på. Projektets mål är att utveckla tekniker för att bygga självmonterande system. Sådana tekniker kan tillåta bakterier i en tesked att hitta sina grannar, organisera sig i en massiv parallellbearbetningsdator och börja lösa ett beräkningsintensivt problem som att knäcka en krypteringsnyckel, ta hänsyn till ett stort antal eller kanske till och med förutsäga väder.

Forskare vid MIT har länge varit intresserade av beräkningsmetoder som använder många små datorer, snarare än en supersnabb. Ett sådant tillvägagångssätt är tilltalande eftersom det kan ge datoranvändningen en boost över väggen som många tror att kiselmikroprocessorutvecklingen snart kommer att slå. När processorer inte kan krympas ytterligare, insisterar dessa forskare, att det enda sättet att uppnå snabbare beräkning är att använda flera datorer samtidigt. Många forskare inom artificiell intelligens tror också att det bara kommer att vara möjligt att uppnå verklig maskinintelligens genom att använda miljontals små, uppkopplade processorer - huvudsakligen som modellerar kopplingarna mellan neuroner i den mänskliga hjärnan.

På en vägg utanför MIT datavetenskap och ingenjörsprofessor Harold Abelsons kontor på fjärde våningen finns ett av de första påtagliga resultaten av Amorphous Computing-satsningen. Kallas Gunk, det är en härva av ledningar, en koloni av enkortsdatorer, var och en slumpmässigt ansluten till tre andra maskiner i kolonin. Varje dator har ett blinkande rött ljus; Målet med kolonin är att synkronisera ljusen så att de blinkar unisont. Kolonin är robust på ett sätt som traditionella datorer inte är: Du kan stänga av vilken enskild dator som helst eller koppla om dess anslutning utan att ändra det övergripande systemets beteende. Men även om den är fascinerande att titta på, engagerar sig kolonin inte i några fundamentalt viktiga beräkningar.

Fem våningar ovanför Abelsons kontor, i Knights biologilabb, startar forskare ett mer omfattande inhopp i världen av amorfa beräkningar: Knights elever utvecklar tekniker för att utbyta data mellan celler och mellan celler och större datorer, eftersom kommunikation mellan komponenter är ett grundläggande krav på ett amorft system. Medan Collins grupp på B.U. använder värme och kemikalier för att skicka instruktioner till sina switchar, arbetar Knight-labbet på ett kommunikationssystem baserat på bioluminescensljus som produceras av levande celler.

Hittills har arbetet gått långsamt. Labbet är nytt och, som erfarenheten av vattenrenhet visade, är teamet oerfarna i biologifrågor. Men en del av långsamheten är också avsiktlig: Forskarna vill bli så bekanta som möjligt med de biologiska verktyg de använder för att maximera sitt kommando över alla system som de så småningom utvecklar. Om du faktiskt ska bygga något som du vill styra – om vi har den här digitala kretsen som vi förväntar oss ska ha något tillförlitligt beteende – så måste du förstå komponenterna, säger doktoranden Ron Weiss. Och biologi är kantad av fluktuationer, påpekar Weiss. Den exakta mängden av ett visst protein som en bakteriecell producerar beror inte bara på bakteriestammen och DNA-sekvensen som är inbyggd i cellen, utan också på miljöförhållanden som näring och timing. Anmärkningar Weiss: Antalet variabler som finns är enormt.

För att få grepp om alla dessa variabler börjar Knight-teamet med djupgående karakteriseringar av några olika gener för luciferas, ett enzym som tillåter eldflugor och andra självlysande organismer att producera ljus. Att förstå ljusgenereringens slut av saker är ett självklart första steg mot ett pålitligt sätt för cell-till-cell-kommunikation. Det finns celler där ute som kan upptäcka ljus, säger Knight. Detta kan vara ett sätt för celler att signalera till varandra. Vad mer, säger han, om dessa celler visste var de var och körde som en organiserad ensemble, skulle du kunna använda detta som ett sätt att visa ett mönster. I slutändan hoppas Knights team att stora ensembler av kommunicerande celler både kan utföra meningsfulla beräkningar och ha motståndskraften hos Abelsons Gunk - eller den mänskliga hjärnan.

Full fart framåt

Även när hans labb - och hans fält - tar sina första steg, ser Knight mot framtiden. Han säger att han inte är bekymrad över den löjligt långsamma hastigheten hos dagens genetiska metoder för biodatorer. Han och andra forskare började med DNA-baserade system, säger Knight, eftersom genteknik är relativt väl förstådd. Du börjar med de enkla systemen och går över till de hårda systemen.

Och det finns massor av biologiska system, inklusive system baserade på nervceller, som våra egna hjärnor, som fungerar snabbare än det är möjligt att slå på och av gener, säger Knight. En neuron kan svara på en extern stimulans, till exempel inom några millisekunder. Nackdelen, säger Knight, är att några av de snabbare biologiska mekanismerna för närvarande inte förstås så bra som genetiska funktioner är, och därför är betydligt svårare att manipulera och blanda och matcha.

ill, Molecular Sciences Institutes Brent tror att dagens DNA-baserade biodatorprototyper är språngbrädor till datorer baserade på neurokemi. Om trettio år kommer vi att använda vår kunskap om utvecklingsneurobiologi för att odla lämpliga kretsar som kommer att göras av nervceller och kommer att bearbeta information som en galning, förutspår Brent. Samtidigt kommer pionjärer som Knight, Collins, Gardner och Elowitz att fortsätta att producera nya enheter som inte liknar något som någonsin kom ut från en mikroprocessorfabrik, och att lägga grunden för en ny era av datoranvändning.

Vem är vem i Biocomputing Organisation Nyckelforskare Fokus Lawrence Berkeley National Laboratory Adam Arkin Genetiska kretsar och kretsar som adresserar Boston University James J. Collins Genetiska applets Rockefeller University Michael Elowitz Genetiska kretsar MIT Thomas F. Knight Amorf datoranvändning

Dölj