Att vinna kriget mot malaria

Var 12:e sekund dör ett barn av malaria. Nya initiativ för att förebygga och behandla malaria skulle kunna rädda livet på en fjärdedel av dessa barn vid sekelskiftet.

När amerikaner tänker på barnsjukdomar tänker vi sällan på malaria. Ändå är det en ledande dödsorsak bland världens barn. Mer än 2,5 miljoner dör i malaria varje år, de flesta i Afrika. Och de som överlever en kronisk infektion lider av en kombination av anemi och immunförtryck som gör dem sårbara för andra dödliga sjukdomar.

Den här historien var en del av vårt augustinummer 1997

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Bland vuxna som bor i områden med hög överföring är malaria bäst att se som en kronisk, försvagande sjukdom som berövar sina offer år av produktivitet. Ett enda myggbett kan överföra en av de fyra parasiter som orsakar malaria, vilket sätter igång feber, frossa och illamående som kan återkomma i veckor. Och i vissa områden får människor så många som 300 smittsamma bett per år. Enligt en rapport från Världsbanken från 1993 utgör malaria en global folkhälsobörda som är näst efter tuberkulos bland infektionssjukdomar. I Afrika söder om Sahara, där de flesta fall av malaria och nästan alla malariarelaterade dödsfall inträffar, går fler levnadsår förlorade på grund av malaria än på grund av någon annan sjukdom.

Trots massiva ansträngningar för att utrota sjukdomen under 1950-talet och början av 1960-talet finns det mer mänsklig malaria i världen idag än någon annan gång i historien. Mer än 500 miljoner människor är infekterade med malaria världen över; en fjärdedel av världens befolkning är i riskzonen för infektion. Och risken ökar när miljöförändringar och storskalig migration för människor och myggor samman och när parasiter utvecklar resistens mot flera generationer av droger.

Malaria har förvirrat några av de bästa hjärnorna under detta århundrade. Hundra år efter upptäckten att myggor överför malaria vet vi fortfarande inte tillräckligt om sjukdomen för att besegra den permanent. Men vi har verktygen för att begränsa spridningen och dramatiskt minska antalet barn som dör. Våra mål bör vara att minska barndomsdödligheten i malaria med minst en fjärdedel före sekelskiftet, med hälften under det första decenniet och med mer än 90 procent under det andra decenniet. Genom att ompröva både framgångarna och misslyckandena från det förflutna kan vi utveckla en mer effektiv, heltäckande folkhälsostrategi för att begränsa och kontrollera denna dödliga motståndare.

Att lära sig av misslyckande

Förnyat intresse för malaria hemma och utomlands gör detta till en politiskt läglig tidpunkt för nya initiativ. Artiklar i både populärpress och vetenskapliga tidskrifter har uppmärksammat den hotande krisen som sjukdomen utgör. I januari 1997 samlades malariaexperter från 35 länder och representanter från de stora byråer som finansierar malariaforskning vid en internationell konferens för att ta upp sjukdomens spridning i Afrika. Och World Health Assembly, Världshälsoorganisationens (WHO) styrande organ, antog en resolution som uppmanar medlemsländerna att förnya sitt politiska engagemang för malariakontroll och att garantera tillräcklig finansiering, personal och andra resurser för att upprätthålla denna ansträngning.

Detta är inte första gången som offentliga och privata myndigheter har rustat upp för att attackera sjukdomen. På 1950-talet förklarade WHO, FN:s internationella barnnödfond (UNICEF) och FN:s livsmedels- och jordbruksorganisation entusiastiskt att tiden var inne att eliminera malaria som ett folkhälsoproblem i hela världen. Malariautrotningsprogrammen som de sponsrade förlitade sig på en kombination av förebyggande – besprutning med insekticidet DDT – och tidig identifiering och behandling av infekterade individer, med en arsenal av nya antimalarialäkemedel, varav den mest kända var klorokin. (Även om WHO beskrev denna insats som en global utrotningskampanj, inkluderades inte Afrika söder om Sahara i de tidiga faserna, förmodligen för att höga överföringshastigheter, bristen på administrativa och ekonomiska resurser och de logistiska problemen med att nå landsbygden var så skrämmande. Förmodligen var planen att inkludera Afrika efter att framgången hade visats på annat håll.)

Trots sitt första löfte slog DDT-kampanjen tillbaka. Program i många malaria-endemiska länder kunde inte upprätthålla nivån av grundlighet och effektivitet som krävdes för att göra resterande insekticidbesprutning effektiv. Resultatet var otillräcklig eller oregelbunden täckning. Myggor som överlevde låga doser insektsmedel reproducerades, vilket skapade populationer av insektsmedelsresistenta, malariabärande skadedjur. Som svar på oregelbunden besprutning ändrade myggorna helt enkelt sitt beteende – till exempel slutade de att bosätta sig på väggarna i hus som hade besprutats och flyttade till närliggande vegetation som inte hade gjort det.

Där malariautrotningsprogrammet fungerade blev det snart ett offer för sin egen framgång. Eftersom förekomsten av malaria blev försumbar i dessa områden, nedgraderade internationella organisationer sjukdomen som en prioriterad hälsofråga; på nationell nivå drog politiker och statliga myndigheter tillbaka sitt stöd. Resultatet blev en dramatisk återuppsving av infektionen. I Sri Lanka, till exempel, nådde förekomsten av malaria sin lägsta nivå 1963, då 17 fall rapporterades. Men 1969 hade antalet registrerade fall skjutit tillbaka till mer än en halv miljon. Idag kämpar Sri Lanka, liksom de flesta andra malariska länder, fortfarande för att kontrollera sjukdomen och har övergett målet att utrota. Sammantaget visade utrotningskampanjen få resultat utanför USA, Europa och vissa delar av norra Afrika.

Förvärrade det politiska misslyckandet med dessa tidiga ansträngningar var uppkomsten av läkemedelsresistens. Redan 1960 började klorokinresistenta stammar av Plasmodium falciparum, parasiten som orsakar den mest dödliga formen av malaria hos människor, att spridas i Sydostasien och Sydamerika. I Sydostasien uppstod snabbt resistens mot andra generationens läkemedel som Fansidar efter deras introduktion för behandling av klorokinresistenta infektioner. Resistens mot både klorokin och Fansidar har nu spridit sig till Afrika och infektioner med multiresistent P. falciparum är nu vanliga i många områden där parasiten är endemisk.

I den mån parasiten representerar ett rörligt mål för droger och insekticider, kommer sannolikt ingen enskild kemisk förening att besegra den. På 1950-talet hade vi de bästa vapnen mot malaria som vi någonsin har haft, men vi misslyckades med att kontrollera sjukdomen. Misslyckandet med dessa tidiga utrotningskampanjer lär ut att flera strategier – och ett uthålligt engagemang av betydande resurser – krävs för att lösa problemet.

Under de senaste två decennierna har vi dock misslyckats med att tillämpa den lärdomen. Faktum är att tidigare insatser har gjort mer för att utrota finansieringen av malariaforskning än för att eliminera sjukdomar. Under de första åren av utrotningsinsatsen verkade DDT så lovande att internationella organ inte såg något behov av att studera sjukdomen ytterligare. Först 1965, 15 år efter att utrotningsprogrammet började, började WHO äntligen uppmuntra malariaforskning. Nedtoningen av vetenskap i kombination med en minskning av antalet malariologer gjorde länder dåligt förberedda för att hantera den kris vi står inför idag.

Forskning om malaria är fortfarande allvarligt underfinansierad. Enligt en rapport från 1996 som släpptes av Unit for Policy Research in Science and Medicine (PRISM) i Wellcome Trust, en privat välgörenhetsorganisation som är en av de största sponsorerna av biomedicinsk forskning, motsvarar utgifterna för malariaforskning cirka 42 USD per dödsfall, medan utgifterna för forskning om sjukdomar som AIDS, cancer eller astma är 100 till 1 000 gånger högre. Enligt PRISM-rapporten spenderades 1993 endast 84 miljoner dollar på malariaforskning över hela världen. Den största andelen – mer än en fjärdedel – ägnades enbart till vaccinutveckling. I decennier har hoppet om att besegra malaria till stor del vilat på tron ​​att ett vaccin mot sjukdomen är precis runt hörnet.

Pusslet med partiell immunitet

I 40 år har forskare arbetat för att skapa ett vaccin mot malaria, inspirerat av framgången med detta tillvägagångssätt mot smittkoppor, gula febern och polio. Men till skillnad från dessa andra typer av infektioner, inducerar malaria endast partiell immunitet hos dem som drabbas av sjukdomen. Efter flera anfall av sjukdomen utvecklar en person tillräckligt med immunitet för att förhindra allvarlig infektion och dödlighet, men kan fortfarande bli sjuk. Dessutom kan även denna begränsade immunitet upprätthållas endast genom frekvent återinfektion. Det ideala vaccinet – ett som skulle kunna ge ett fullständigt och permanent skydd mot sjukdom – skulle alltså behöva prestera bättre än naturlig immunitet, ett ambitiöst mål som det inte finns något prejudikat för. Om forskare skulle lyckas utveckla ett vaccin som efterliknar naturligt förekommande immunitet kan det rädda miljontals barns liv. Det skulle dock inte utrota malaria på det sätt som vaccin har utrotat smittkoppor.

Ingen känner till mekanismen genom vilken människor så småningom blir delvis immuna mot malaria. Det kan vara relaterat till parasitens komplexitet. Nyligen arbete har visat att malariaparasiten uttrycker en repertoar av tusentals ytmolekyler, eller antigener, som förändras konstant under en enda infektion. Parasiten utgör därför ett rörligt mål för värdens immunsystem: när värden bildar antikroppar som svar på ett antigen har parasiten redan bytt till en ny.

Trots dessa svårigheter har forskare kommit väldigt nära att utveckla vacciner som fungerar. Deras ansträngningar har fokuserat på de tre stora faserna av parasitens livscykel. Den första typen av vaccin riktar sig mot sporozoiten, den form i vilken parasiten kommer in i värdens kropp, för att förhindra att den etablerar infektion. Ett andra, känt som Spf66-vaccinet, försöker förstöra parasiten först efter att den har invaderat värdens röda blodkroppar – ett tillvägagångssätt som kan etablera partiell men inte fullständig immunitet. Och den tredje typen riktar sig mot oocystan, ett stadium i parasitens livscykel som bara förekommer i myggan. Syftet med detta så kallade altruistiska vaccin är att blockera överföring från människa till människa via myggan. När en mygga livnär sig på blodet från en vaccinerad människa, får hon i sig inte bara parasiten utan också antikropparna som är specifika mot målantigenerna. Dessa antikroppar kommer att förhindra parasiten från att utvecklas och föröka sig i myggan och sedan överföras till andra människor. Denna typ av vaccin skulle inte skydda den vaccinerade personen från att drabbas av malaria, men att vaccinera tillräckligt många människor i ett visst område kan avsevärt minska antalet smittsamma bett som invånare får.

Alla dessa vacciner har visat lovande resultat på djur, men inget har fungerat bra på människor. Ingen vet varför parasiten fungerar annorlunda hos människor än hos djur, och det är inte klart när eller hur vi ska överbrygga denna klyfta i vår kunskap. En rapport från 1991 om förebyggande och kontroll av malaria från Institute of Medicine (IOM) sammanfattade resultaten av malariavaccinprogrammet med försiktig optimism. Det vi har lärt oss från dessa inledande studier kan hjälpa till att utforma nästa generations vacciner, men trots de talanger, förhoppningar och medel som ägnas åt denna lösning, förblir ett effektivt vaccin mot malaria exakt där det har varit de senaste 40 åren: lockande nog. utom räckhåll.

Med tanke på att ett effektivt vaccin är flera år om inte decennier bort, och att det bästa vaccinet sannolikt endast har begränsad effekt för att förebygga sjukdom, måste vi ta ett steg tillbaka och åter betona både förebyggande och kontroll. Ett mycket lovande sätt att förebygga malaria är att använda myggnät behandlade med en säker, biologiskt nedbrytbar pyretroid-insekticid för att skydda sovande barn. I början av 1990-talet genomfördes fyra storskaliga, randomiserade, kontrollerade samhällsförsök i fyra afrikanska länder som representerade olika malariarisker – Burkina Faso, Ghana, Kenya och Gambia – för att fastställa effekten av att använda behandlade nät på dödligheten bland barn yngre än fem. De treåriga försöken, som genomfördes under överinseende av FN:s utvecklingsprogram (UNDP), WHO och Världsbanken, involverade nästan en halv miljon människor och 20 forskningsinstitut och givare. Resultaten var dramatiska: barns dödsfall av alla orsaker minskade med 15 procent i Burkina Faso, 17 procent i Ghana, 33 procent i Kenya och 25 procent i Gambia. (Ett tidigare försök i Gambia sänkte barnadödligheten med 63 procent, men den studien baserades på 100 procent följsamhet. De större studierna utvärderade sängnäten under verkliga förhållanden, där följsamheten varierade från 20 procent till 90 procent.) Storleken av minskningen av mortaliteten indikerar antingen att malaria är den viktigaste dödsorsaken i åldersgrupperna som ingår i försöken eller att förhindrande av malaria hos små barn på något sätt hjälper till att minska deras sannolikhet att dö av andra sjukdomar. Dessa resultat tyder på att om sängnät gjordes allmänt tillgängliga skulle de kunna rädda livet på upp till 500 000 afrikanska barn varje år.

Sängnät är ännu inte allmänt tillgängliga i Afrika, och de som kostar mellan $25 och $30 styck - långt bortom räckhåll för den genomsnittliga familjen. Lokalt tillverkade nät kan dock kosta så lite som $5; Ett års förråd av insektsmedel kostar mellan 50 cent och $1. Även om denna summa fortfarande är hög i förhållande till årlig kontantinkomst (mellan $300 och $400 i vissa regioner), finns det anledning att tro att de flesta afrikanska familjer har råd med det. Enligt WHO spenderar afrikanska familjer upp till $65 (eller en femtedel av sin inkomst) varje år på antimalariamedel, myggspiraler och insektsmedel för att skydda sig mot malaria, med begränsad effekt. Om dessa utgifter kunde omdirigeras till rimligt prissatta insekticidimpregnerade sängnät, skulle de totala familjeutgifterna faktiskt minska.

WHO studerar sätt att marknadsföra och distribuera insekticidimpregnerade sängnät. Liksom besprutning av insektsmedel är distribution av bäddnät ett långsiktigt åtagande, så nyckeln är att säkerställa att denna intervention är hållbar. Istället för att bara donera nät bör internationella organ stödja lokala initiativ eller på annat sätt arbeta med lokala tillverkare för att säkerställa att sängnät är tillgängliga för alla barn till en kostnad som deras familjer har råd med. WHO och andra internationella organ bör också finansiera forskning och utveckling av nya insekticider som säkert kan användas på sängnät, eftersom vektormyggor förr eller senare sannolikt blir resistenta mot pyretroidinsekticider.

Från huvudvärk till koma

Även om förbättringar i förebyggande syfte är lovande, förblir diagnos och läkemedelsbehandling stöttepelaren i malariakontroll över hela världen. Nyckeln till effektiv sjukdomshantering är snabb diagnos och korrekt behandling. En patient med malaria som kommer till en klinik på morgonen och klagar på huvudvärk kan, om den inte behandlas, hamna i koma vid mitten av eftermiddagen. Ju längre en episod av malaria förblir obehandlad eller ineffektivt behandlad, desto högre är dödligheten.

I stora delar av utvecklingsländerna kan emellertid primärvårdssystemen inte ge tidig diagnos och behandling. Att diagnostisera malaria är svårt eftersom symtomen på infektion, särskilt tidigt, är ospecifika – feber, frossa, huvudvärk. På landsbygden är både diagnos och behandling ofta försenade på grund av de långa avstånd som patienter måste resa för att nå en vårdcentral. Dessutom kan det hända att effektiva läkemedel mot malaria inte finns tillgängliga i områden med läkemedelsresistens.

Anställda på primärvårdskliniker, där de flesta barn med malaria sannolikt kommer att söka behandling, måste utbildas för att skilja mellan sjukdomar med överlappande symtom, inklusive lunginflammation, mässling, malaria, diarré och undernäring, som alla är vanligaste dödsorsaker i barn under fem i utvecklingsländer. Just nu får vårdpersonal utbildning genom en mängd olika nationellt administrerade program, som vart och ett fokuserar på diagnos och behandling av en enskild sjukdom. Hälsovårdare får utveckla sina egna metoder för att skilja mellan sjukdomar och prioritera behandlingen. Att fokusera på det mest uppenbara problemet kan få vårdpersonal att förbise ett associerat, potentiellt livshotande tillstånd. En sjukvårdspersonal kan skriva ut ett antibiotikum till ett barn med hög feber och snabb andning i tron ​​att barnet har lunginflammation, till exempel, utan att inse att barnet är allvarligt sjuk i malaria, som delar samma komplex av symtom.

För att ta itu med detta problem har WHO och UNICEF utvecklat ett nytt tillvägagångssätt för diagnos och behandling som kallas Integrated Management of Childhood Illnesses, som de implementerar på en experimentell basis på kliniker och hälsoposter i utvalda distrikt i Uganda, Tanzania, Filippinerna, Vietnam, och Indonesien. Målet är att flytta resurser och ansvar för utbildning av primärvårdspersonal från de nationella sjukdomsspecifika programmen till distriktsnivå och att hjälpa vårdgivare att noggrant bedöma det sjuka barnets övergripande behov. Hälsovårdare är också utbildade i att kommunicera viktig information till mödrar och på så sätt hjälpa dem att säkerställa sina barns hälsa. Hittills verkar det fungera: preliminär utvärdering visar att klinikpersonal som utbildats enligt det nya tillvägagångssättet gör mer exakta diagnoser och mer lämpliga remisser för sjuka barn.

Utöver att förbättra diagnostik och remiss, måste vi säkerställa tillgången till effektiv behandling. Antimalarialäkemedel är bland de vanligast förskrivna läkemedlen i världen, och inte bara för att sjukdomen är så utbredd; vårdpersonal i endemiska områden överordinerar ofta antimalariamedel som ett resultat av felaktiga diagnoser. Dessutom är de få läkemedel vi har nära besläktade med varandra, vilket ökar problemen med läkemedelsresistens.

Idag växer resistens fram och sprids snabbare än nya läkemedel kan utvecklas. De senaste antimalariamedlen – Malerone, utvecklad av Glaxo-Wellcome, och läkemedel baserade på det urgamla kinesiska örtläkemedlet artemisinin – är de enda läkemedel som förblir effektiva i områden som är mest plågade av läkemedelsresistens, som Thailand. Parasiter som är resistenta mot dessa föreningar har redan dykt upp i laboratoriet, och hälsomyndigheter övervakar noga deras uppkomst på fältet.

Med tanke på den hastighet med vilken parasiter blir resistenta och hur lång tid som krävs för att utveckla nya läkemedel (även en accelererad utveckling tar 5 till 10 år från upptäckt till klinik), står vi inför en hotande kris: multiresistent malaria utan säkra, effektiva alternativ för behandling. Detta problem finns idag i Sydostasien och kommer att uppstå i de flesta andra malaria-endemiska områden inom det kommande decenniet.

Trots att situationen är uppenbart brådskande, utvecklar inte läkemedelsföretagen nya läkemedel. Under det senaste decenniet har de få stora läkemedelsföretagen som haft antimalaria läkemedelsupptäckt och utvecklingsprogram avbrutit eller minskat dessa program, som var både dyra och olönsamma. Idag är det bara ett fåtal akademiska centra och statliga myndigheter som arbetar med upptäckten av antimalarialäkemedel; endast ett fåtal nya läkemedel i de sena stadierna av klinisk utveckling kvarstår i pipelinen. (Malerone väntar fortfarande på slutgiltigt godkännande i vissa länder och nya formuleringar av artemisinin testas fortfarande.)

Det finns ett akut behov av att utveckla nya föreningar eller föreningar som fokuserar på nya vägar – processer som är väsentliga för parasitens tillväxt och utveckling – som inte är målet för nuvarande antimalarialäkemedel. Dessutom måste forskare ta itu med problemet med läkemedelsresistens från de tidigaste stadierna av läkemedelsutveckling. En strategi för att förhindra att resistenta organismer uppstår är att använda flera läkemedel riktade mot olika vägar, eller i olika steg i en enda väg. En annan är att identifiera sätt att störa de mekanismer som sporrar mutation eller reglerar genuttryck. Ett tredje viktigt mål är ett protein i parasitens membran som gör att organismen kan känna igen och pumpa ut läkemedel. När proteinet väl uttrycks kan parasiten motstå flera, orelaterade läkemedel, även de som den inte tidigare exponerats för. Att förhindra uttrycket av detta protein eller blockera dess pumpverkan är ett annat sätt att förhindra eller till och med vända resistens.

Medan tidigare ansträngningar för att utveckla nya läkemedel och vacciner har baserats på empiriska observationer, kommer nya tekniker för läkemedelsutveckling sannolikt att ge grunden för nästa språng i vår kunskap. Tekniker som kombinatorisk kemi (att skapa nya föreningar genom att systematiskt kombinera uppsättningar av kemiska grupper) och datorstödd läkemedelsdesign (med hjälp av röntgenkristallografi och datormodellering för att analysera protein-läkemedelsinteraktioner) har påskyndat processen att hitta nya läkemedel och vacciner för andra sjukdomar. Vi måste tillämpa dessa verktyg på malaria innan vi står inför det utbredda hotet om sjukdom som inte går att behandla. Eftersom expertis inom läkemedelsutveckling är koncentrerad till den privata sektorn är läkemedelsindustrins deltagande – kanske med stöd av statlig finansiering – avgörande för att detta arbete ska lyckas.

Tillbaka till grunderna

Tyvärr har kunskapen om malariaparasitens grundläggande biologi släpat efter många andra organismers, till stor del på grund av bristande finansiering för grundforskning inom detta område. Datorstödd läkemedelsdesign eller kombinatorisk kemi kan inte tillämpas i ett vakuum: forskare måste identifiera de biologiska processer eller specifika enzymer som kan tjäna som mål för nya läkemedel eller vacciner. För att dra nytta av dessa tekniker måste vi lära oss mer om organismens genetiska sammansättning, dess tillväxt och utveckling och dess relationer med myggorna som bär den, den mänskliga värden och miljön. Till exempel vet vi nu att malariaparasiten smälter hemoglobin som sin källa till aminosyror. Att studera sätt att förhindra nedbrytning av hemoglobin kan leda till nya läkemedel.

Genetikforskning lovar ny insikt i mekanismer genom vilka malariaparasiten fungerar och kan besegras. Till exempel kommer tekniker för att producera parasiter som innehåller en specifik modifiering i en enda gen att göra det möjligt för forskare att avgöra om specifika gener är associerade med virulens, läkemedelsresistens eller ökad överföring. Detta lovar att inleda en period av snabb tillväxt i vår kunskap om de grundläggande processerna i parasiten.

Dölj