Att lösa autismpusslet

Han hette David. Han var 10 år gammal och, rent ut sagt, övertygande konstig - särskilt i den nedknäppta, välvårdade normaliteten i förorten Long Island i början av 1960-talet. Vid den tiden var Michael Wigler en elev i nian i Garden City, och han gillade att umgås hemma hos sin flickvän. Det var där han mötte David, hennes yngre bror. Ett halvt sekel senare kan han fortfarande inte få pojken ur sig.

Han var precis som från en annan planet – det var som att träffa en utomjording, säger Wigler, som hamnade lite längre österut på Long Island som genetiker vid Cold Spring Harbor Laboratory. Han var så olik någon jag någonsin träffat tidigare. Först och främst kastade han sina armar om en hel del. Och sedan rörde han på huvudet mycket och skulle aldrig titta på dig när han pratade med dig. Och han hade en otrolig kunskap om basebollstatistik. Och jag tänkte bara, du vet, 'Pojke, den här killen är verkligen annorlunda. Jag menar, han är inte bara lite annorlunda. Han är väldigt annorlunda.'

Den här berättelsen var en del av vårt januarinummer 2015

• Se resten av frågan
• Prenumerera

På 1950- och 1960-talen var barn som David ganska mycket anomalier utan namn. Långt efter att ha blivit en framstående cancerforskare, skulle Wigler nämna honom för kollegor, studenter, postdoktorer, författare, nästan vem som helst. Som en av dessa postdoktorer senare påminde sig, vid den tiden fanns autism; de kallade det bara inte autism, så Mike visste inte att det här barnet hade just den sjukdomen. Icke desto mindre hade Wigler blivit fascinerad av det biologiska mysterium som kan förklara ett sådant avvikande beteende. Jag tror att det förmodligen var det som fick mig att intressera mig för genetik, säger han.

Wigler, nu 67, ägnade verkligen sin karriär åt genetik och skapade ett rykte som en av de mest originella och produktiva tänkarna inom cancerforskning. Så det var lite av en överraskning när han för ungefär 10 år sedan hoppade in i autismforskningen. Ännu mer överraskande har varit vad han och några andra ensambenägna genetiker började hitta.

Nicole Appel
Vintage verktyg
2013

En av de saker som Wigler hade sett vid cancer är att sjukdomen vanligtvis uppstår på grund av spontana mutationer. Istället för att lura i befolkningen i generationer och gå från förfäder till ättlingar, som i klassiska Mendelska sjukdomar som Huntingtons sjukdom, dök dessa icke-ärvda mutationer upp i en generation. De var nya förändringar i DNA-de novo-mutationer, i genetikers jargong. Som cancerforskare utvecklade Wigler nya tekniker för att identifiera dem, och det ledde till ytterligare en överraskning. Några av dessa nya mutationer var ofta förbluffande komplexa - inte bara små stavfel i DNA:t, utan enorma bitar av duplicerad eller saknad text, vilket ofta skapade instabila, misstagsbenägna regioner i kromosomerna.

Allt detta – minnet av David, hans framgångar med att förstå cancergenetik och den resulterande insikten om att ett fokus på nedärvning kan missa några av de mest betydande sjukdomsframkallande generna – fungerade som bakgrund när Wigler våren 2003 fick en telefonsamtal från James Simons, en rik hedgefondförvaltare och medgrundare (tillsammans med sin fru) av Simons Foundation, vars dotter hade diagnostiserats med en autismspektrumstörning. Stiftelsen hade fått ett bidragsförslag till ett forskningsprojekt och Simons frågade Wigler om han var villig att utvärdera det.

Forskarna hade föreslagit att jaga efter autismgener med konventionella metoder för att leta efter ärvda mutationer som överförts genom familjer. Wigler skrädde inte ner sina ord. Jag trodde att de såg åt fel håll, säger han nu. Och jag ville inte se alla dessa bortkastade ansträngningar.

Wigler, fortfarande fascinerad av pojken han hade träffat cirka 40 år tidigare, kastade sin egen hatt i ringen. Autism? han minns att han berättade för Simons. Autism? jag vill jobba med autism.

Börjar med ett papper i Vetenskap 2007 och kulminerade med en rapport publicerad i Natur i oktober förra året har Wiglers grupp och dess medarbetare skrivit en dramatiskt annorlunda historia om det genetiska ursprunget till autismspektrumstörningar – en historia så oväntad och utanför vänsterfältet, som Wigler uttrycker det, att många andra genetiska forskare först vägrade tro det. Wigler och hans kollegor har visat att många fall av autism tycks härröra från sällsynta de novo-mutationer – nya rynkor i DNA-väven som inte ärvs på traditionellt sätt utan uppstår som problem i sista minuten under den process där en förälders sperma eller äggceller bildas.

Viktigt är att dessa sällsynta mutationer utövar stora effekter på neurologisk utveckling och funktion. Wiglers metoder har gjort det möjligt för forskare att nollställa många gener som är skadade hos personer med autism och börja klassificera subtyper enligt de gener som är involverade. Och de har börjat ta nästa steg: med de specifika generna som ledtrådar arbetar de med att identifiera kritiska vägar som kan belysa hur sjukdomen fungerar och föreslå möjliga terapier.

Jessica Park
Duke University Chapel
1993

Publiceringsfel

Det borde inte vara förvånande att autismens genetik skapar ett extremt svårt pussel. När allt kommer omkring täcker autismstörningar ett spektrum som kännetecknas av allt från atypiskt men ändå mycket funktionellt beteende till grav intellektuell funktionsnedsättning – ett virrvarr av excitation och tillbakadragande, fantastisk intellektuell kapacitet och grav mental funktionsnedsättning, kinetiska explosioner av rörelser och repetitiva handlingar och andra symptom som kan ses. varierande grad hos olika personer. Och ändå bygger mycket aktuell forskning på tron ​​att den minsta avvikelsen på genernivå, på fel plats vid fel tidpunkt i utvecklingen, kan framkalla de typer av avvikande beteende som är kännetecknet för autism: social tafatthet och repetitivt tänkande och handlingar.

Sedan sjukdomen först beskrevs 1943, av Leo Kanner från Johns Hopkins, har människor varit irriterade över dess komplexa och paradoxala natur. Forskare har lagt fram en rad hypoteser som inte har överlevt vetenskaplig granskning, och tillskriver det allt från känslomässigt avlägsna mödrar till ingredienser i barnvacciner. Genetik hade alltid varit en självklar väg att utforska, eftersom det var känt att autism ofta förekommer i familjer. Så forskare har ägnat år åt att samla in data om drabbade familjer och leta efter misstänkta mutationer som överförts från förälder till barn.

Genetiker sökte igenom genom på jakt efter små delade fel i DNA:t som sågs tillräckligt ofta för att förklara sjukdomen. Men totalt sett var dessa försök genomgående oinformativa; för att använda Wiglers karaktärisering var de värdelösa. Även om sökningen visade några vanliga genetiska varianter som finns hos personer med autism, har var och en av dessa varianter endast en obetydlig effekt. Ansträngningen att hitta de genetiska orsakerna till autism med denna strategi var ett totalt misslyckande, säger Gerald Fischbach, vetenskaplig chef för Simons Foundation.

Det var just det som Wigler gjorde till James Simons när stiftelsen bad om råd från honom. Wigler ville ta det motsatta tillvägagångssättet: leta efter nya mutationer som inte delades av föräldrar och barn. Även om de är extremt sällsynta, var dessa mutationer ofta mycket störande och skapade förödande effekter i en enda generation; Att identifiera dem skulle vara ett mycket effektivare sätt att urskilja vilka gener som är särskilt viktiga vid autism. Så Wigler uppmanade Simons Foundation att hitta familjer där bara ett barn hade autism, medan föräldrarna och syskonen inte hade det. Tack vare sin cancerforskning hade han och hans kollegor redan utvecklat tekniken för att upptäcka nyligen uppkomna mutationer, och det såg ut som ett kraftfullare sätt att identifiera viktiga autismrelaterade gener också.

David Barth
Fåglar (fåglar)
2008

Wiglers övergång till autism kom vid en viktig tidpunkt i biologin av utvecklingsstörningar. Det var en sak att implicera nya mutationer i cancer, en sjukdom som ofta beror på genetiska förolämpningar på en persons DNA under en livstid. Det var en helt annan att antyda att de novo-mutationer spelade en stor roll i sjukdomar som utvecklas tidigt i livet. Men forskare ledda av Wigler och några andra, inklusive Evan Eichler vid University of Washington, hade börjat finna att genomet i sig inte var vad tidigare forskare hade föreställt sig. Medan Human Genome Project hade presenterat genomiskt DNA som en enda tråd av bokstäver (sekvensen), och forskare sedan hade katalogiserat variationer som i första hand bestod av tusentals små skillnader på en bokstav eller två, hittade nya skolgenetiker konstigheter: enorma dubbletter, gapande hål och stora delar av repetitiva segment, gemensamt kända som kopianummervarianter. Låt oss anta att du köper en bok, säger Wigler. Vi är vana vid att få böcker där omslaget sitter till höger, sidorna är i ordning och de berättar en kontinuerlig historia. Men tänk dig en utgivare som duplicerade sina sidor, tappade några sidor, ändrade ordningen på sidorna. Det är vad som händer i det mänskliga genomet. Det är kopians nummervariation.

Denna form av mutation visar sig förekomma med överraskande frekvens i den mänskliga genetiska texten. Wiglers grupp såg först fenomenet i cancerceller, men hans aning var att liknande publiceringsfel också kan spela en roll vid sjukdomar som autism. Visst nog, när forskarna undersökte genomet hos personer med autism, hittade de ofta konstiga, storskaliga duplikationer eller deletioner av DNA - mutationer som inte fanns hos mamman eller pappan. Det faktum att de inte ärvts tydde starkt på att de nyligen var förvanskningar av den genetiska texten, som nästan säkert uppstod i föräldrarnas spermier eller äggceller.

Allt eftersom fler familjer deltog i forskningen och allt eftersom teknikerna för att identifiera mutationer förbättrades, målade detta arbete upp en ny bild av genetiken bakom autism (i själva verket genetiken för neurokognitiva störningar mer allmänt), vilket bekräftar att de novo mutationer och variationer i antal kopior står för många fall av störningen. Och dessa mutationer verkar vara särskilt vanliga i gener som påverkar neurologisk utveckling och kognition.

Jessica Park
Chrysler-byggnaden med Perihelion och Transit of Venus #2
2004

I oktober identifierade Wiglers grupp – med samarbetspartners inklusive Eichler vid University of Washington och Matthew State vid University of California, San Francisco – upp till 300 gener potentiellt relaterade till autism. Tjugosju av dem ger en avsevärt ökad risk när de störs av dessa sällsynta nya mutationer. Varje specifik de novo-mutation är sällsynt nog att hittas hos mindre än 1 procent av autismpopulationen, men tillsammans kan de stå för 50 procent av alla fall av autism, säger Simons Foundations Fischbach.

Några av dessa gener är aktiva under de tidigaste veckorna av prenatal hjärnutveckling; andra sparkar i växel efter födseln. Vissa påverkar synapsernas funktion, förbindelserna mellan nervceller; andra påverkar hur DNA förpackas (och aktiveras) i celler. En gen, CHD8 , tidigare kopplat av Eichlers grupp till barn med en svår form av autism, har också kopplats till schizofreni och intellektuell funktionsnedsättning. Subtyper av autism verkar vara associerade med mutationer i vissa gener, vilket kan börja förklara så långvariga mysterier som varför vissa fall av autism ger allvarliga symtom medan andra orsakar mer blygsamma beteendetics.

Fynden ger också insikt i varför autism är så vanligt. Låt mig lyfta fram en kritisk punkt och en av de största insikterna som kommer från autismens genetik, säger Jonathan Sebat, professor vid University of California, San Diego, som tidigare arbetat i Wiglers labb och hjälpt till att avslöja detta nya genetiska landskap . Vi insåg inte helt hur plastiskt genomet är, i betydelsen hur mycket ny mutation det finns. Genomet muterar, utvecklas ständigt, och det finns ett stadigt tillflöde av nya mutationer i befolkningen. Varje barn som föds har ungefär 60 nya förändringar i sin DNA-sekvens, och [en av] varje 50 barn som föds har minst en stor omarrangemang. Detta är en mycket viktig orsak till utvecklingsstörningar.

En annan överraskande upptäckt är att vissa regioner av det mänskliga genomet verkar särskilt benägna att störas. Vissa av dessa genetiska hot spots verkar inte bara vara kopplade till många former av autism, utan några av dem har en djup och betydelsefull evolutionär historia. Om du spårar dem tillbaka i tiden, som Evan Eichlers laboratorium har börjat göra, kan du börja skymta framväxten av just de egenskaper som skiljer människor från alla andra djur. Det är en ganska galen idé, säger Eichler, men det är som om autism är priset vi betalar för att ha en utvecklad mänsklig art.

Variationer i antal kopior i en specifik hot spot på den korta armen av kromosom 16 har till exempel associerats med autism. Genom att jämföra DNA från schimpanser, orangutanger, en neandertalare och en Denisovan (en annan arkaisk människa) med genomen från mer än 2 500 samtida människor, inklusive många med autism, har Xander Nuttle, en medlem av Eichlers grupp, kunnat se detta område på kromosomen genomgår dramatiska förändringar genom evolutionens historia. känd som BOLA2 som verkar främja instabilitet. Icke-mänskliga primater har högst två kopior av genen; Neandertalarna har två; Samtida människor har allt från tre till 14, och de multipla kopiorna av genen förekommer i praktiskt taget varje prov som forskarna har tittat på. Detta tyder på att de extra kopiorna av BOLA2 genen, som predisponerar människor för neuroutvecklingsstörningar som autism, måste också ge vissa genetiska fördelar för den mänskliga arten. Annars skulle evolutionärt tryck ha skrubbat bort dubbleringarna ur genomet. Med andra ord kan samma dubbletter som kan leda till autism också skapa vad Eichler kallar genetiska plantskolor där nya genvarianter uppstår som förbättrar kognition eller någon annan mänsklig egenskap.

Vid ett möte med American Society of Human Genetics i höstas rapporterade Nuttle att denna mutationsbenägna region, som innehåller mer än två dussin gener relaterade till neurokognitiv funktion, ligger intill en spännande gen

Den evolutionära twisten på hela den här historien, säger Eichler, är att vårt genom verkligen är inställt på att misslyckas, i den meningen att vi är benägna att radera och duplicera. Baksidan av det är att den selektiva nackdelen kompenseras av uppkomsten av nya gener som har gett oss en fördel kognitivt.

Jeroen Pomp
Djur och växter
2010

Diagnostisera Hope

Trots de senaste framstegen inom autismgenetik har det inte varit mycket skillnad på behandlingsnivå. Thomas Insel, chef för National Institute of Mental Health, satte de nya rönen i perspektiv i en intervju med en reporter från Simons Foundation vid Society for Neuroscience-mötet i november förra året. Det här har varit en otrolig upptäcktsperiod, sa Insel, men familjer letar efter ingripanden, inte papper.

När genetiska forskare identifierar fler gener involverade i autism, börjar de klassificera autismfall enligt deras koppling till särskilda mutationer. Eichlers team, till exempel, samlade nyligen en grupp patienter med en mutation i CHD8 gen. Och se och se, säger Eichler, individerna delade många symtom: 73 procent hade till exempel allvarliga mag-tarmproblem ( CHD8 , upptäckte forskarna senare, är också aktiv i tarmen). Sådana fynd kan i sin tur peka på genspecifika ingrepp någon gång. Förhoppningen på lång sikt är att när fler sällsynta mutationer associerade med autism avslöjas, kommer de påverkade generna att tendera att konvergera på sätt som föreslår molekylära vägar som är avgörande för neurologisk utveckling och funktion. Forskare är snabba med att påpeka att de novo-mutationer bara är en del av autismberättelsen. Forskare fortsätter att jaga efter ärvda mutationer och vanliga variationer som också kan spela viktiga roller. Men genom att använda de novo-mutationer för att lyfta fram några av de inblandade generna har Wigler och andra gett förnyat hopp för området. Visserligen, även om Wigler medger att det är en lång väg kvar innan genetiska fynd omvandlas till användbara mediciner, ser han terapeutiska möjligheter i själva naturen hos dessa mutationer. Eftersom de barn som har autism har en dålig gen och en bra gen, tycker jag att det borde finnas sätt att få den bra genen att bli mer aktiv och förmodligen vända på saker, säger han.

De genetiska fynden tyder också på att ännu mer dramatiska (och etiskt provocerande) former av terapi kan vara möjliga inom en längre framtid. För många av de gener som vi nu tror är viktiga för autism, är generna i huvudsak [aktiva] vid åtta till 16 veckors utveckling, säger Eichler. Så man måste inte bara ställa en diagnos tidigt, utan vissa hävdar att man måste ingripa tidigt för att göra stor skillnad. Och eftersom många av generna i fråga också är relaterade till intelligens, säger Wigler, kommer det att vara frestande att utnyttja nya teknologier som prenatal genomanalys och exakta nya genredigeringsverktyg som en del av bredare interventioner i kognitiv utveckling. Det är lite farligt att ta vara på det, tillägger han, eftersom vi kommer till designerbebisar och Gattaca värld. Autismvärlden för oss ansikte mot ansikte med vissa science fiction-grejer.

Lika brådskande som Wigler vill förstå pusslet med autism, till och med han följer vissa begränsningar av sin nyfikenhet. På frågan om han någonsin hade varit frestad att återknyta kontakten med David, den autistiska pojken som inspirerade hans ursprungliga intresse för sjukdomen, ryggade han praktiskt taget tillbaka. Nej, sa han snabbt. Det skulle vara inkräktande. Men han kan fortfarande inte sluta prata om sin gamla flickväns bror med något som liknar vördnad. Det var inte som att han försökte vara annorlunda, vet du? Det var han inte, sa han. Om något så gjorde han förmodligen tvärtom. Men han var helt enkelt annorlunda. Och det var en fantastisk sak.

Stephen S. Hall, en vetenskapsskribent baserad i New York, undervisar i vetenskapskommunikation och journalistik vid New York University. Hans sista berättelse för MIT Technology Review var Neurosciences nya verktygslåda.

Dölj