211service.com
Att droga det undruggbara
Medan forskare har identifierat proteiner som driver otaliga sjukdomar, är det en annan sak att hitta sätt att kontrollera dem. Tack vare strukturella och kemiska begränsningar kan endast 20 procent av kroppens proteiner målinriktas med befintliga läkemedel. De flesta befintliga läkemedel är antingen små molekyler som kräver mycket specifika ytegenskaper för att komma in i en cell eller stora biologiska molekyler som är för stora för att komma in. Men nya typer av terapeutiska molekyler som utvecklats under det senaste decenniet, kallade häftade peptider, kanske kan arbeta sig in i vävnader som tidigare var otillgängliga. I forskning som presenterades vid American Chemical Society möte i Kalifornien förra veckan, Harvard biokemist Gregory Verdine beskrev två potentiella nya läkemedel - ett för tjocktarmscancer och ett för astma - som kan gå dit ingen har gått tidigare.
Häftad: En kemisk bindning (gul) mellan två på varandra följande varv av denna peptid (röd) fungerar som en stapelvara och skapar en stabil molekyl som kan komma in i celler som är otillgängliga med nuvarande terapi.
Biologins värld har rusat framåt för att förklara proteinerna som orsakar sjukdomar, men världen av målsökning och kemi har inte hållit jämna steg, säger Verdine. Vad vi behöver är nya typer av molekyler som kan få tillgång till insidan av celler och som har den typen av ytegenskaper som gör att de kan rikta in sig på saker som små molekyler inte kan.
Den mest framgångsrika av dagens terapier fungerar genom att interagera med receptorer på en cells yta, eller genom att använda små molekyler som kan komma in i en cell via vattenfobiska feta fickor. Problemet uppstår emellertid när celler saknar de nödvändiga ytegenskaperna. Till exempel har proteiner som ansvarar för tumörcelltillväxt varit svåra att hämma på traditionella sätt. För att lösa problemet vände sig Verdine till korta bitar av protein som kallas peptider, som kan koppla på eller stänga av sjukdomsvägar inom cellen och som också kan manipuleras till former som lätt glider in i en cells kärna.
Tanken på att manipulera peptider till terapi är inte ny, men problemet har varit att de är notoriskt instabila. De tenderar att förlora sin form när de väl isolerats från sitt moderprotein och bryts snabbt ned av kroppens enzymer. Verdine och hans medarbetare har kommit runt detta problem genom att vika en peptid till form och hålla den där genom att strategiskt placera två aminosyror på peptiden och länka ihop dem till en kemisk stapelvara. Resultatet är en stark, stabil, spiralformad peptid som kan penetrera en cells inre och behålla sin form tillräckligt länge för att ha terapeutiska effekter.
Verdine har sedan dess byggt några olika peptider som riktar sig mot sjukdomsvägar. Det senaste exemplet kan vara en välsignelse för cancerbiologin. Det riktar sig mot ett protein som kallas beta-catenin som är viktigt för embryonal tillväxt och utveckling, men som kan orsaka cancer – oftast tjocktarmscancer – när produktionen inte kontrolleras. Med hjälp av häftningsmetoden har Verdine och hans kollegor utvecklat en peptid som kan röra sig genom cellmembran och direkt rikta in beta-cateninproduktion på DNA-nivå. Tester i cellodling har varit lovande, och gruppen är på väg att påbörja djurstudier.
Även om det har varit känt i många år att beta-catenin är en viktig aktör i flera mänskliga cancerformer, har det varit omöjligt att attackera det med traditionella kemimetoder, säger Frank McCormick , en cancerbiolog och direktör för Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center vid University of California i San Francisco. Det finns på listan över proteiner som hela fältet skulle vilja utveckla måltavlor mot men som hittills har visat sig vara ohärdiga. Det är potentiellt ett riktigt stort steg framåt.
Det andra målet som Verdine och hans kollegor attackerade, interleukin 13, har kopplats till utvecklingen av astma. Den resulterande häftade peptiden, tre år under tillverkning och fortfarande i tidig utveckling, skulle kunna hjälpa till att behandla den underliggande orsaken till sjukdomen med ett läkemedel som, på grund av sin häftade bildning, skulle kunna vara stabilt utan kylning.
Verdine var med och grundade Aileron Therapeutics 2005 för att kommersialisera den häftade peptidteknologin, och företaget har sedan dess testat sina peptider i flera djurmodeller av cancer. Enligt Verdine planerar Aileron att starta sina första mänskliga försök någon gång nästa år.
Det är ett väldigt attraktivt tillvägagångssätt, säger McCormick. Nästa steg kommer att vara att se om dessa läkemedel kommer att ta sig hela vägen fram till kliniken. Vi kommer att följa noga och med optimism.