Argumentet om åldrande

Sirtris Pharmaceuticals var, tills nyligen, det gyllene barnet av forskning mot åldrande. Grundat av Harvard-biokemisten David Sinclair och riskkapitalisten Christoph Westphal, producerade det forskning som antydde något nästan för bra för att vara sant: att en kemikalie i rött vin kan hjälpa dig att leva ett längre och hälsosammare liv. Med sina unga, fotogena grundare var startupen en mediaälskling, föremål för dussintals andfådda tidnings- och tidningsartiklar. Läkemedelsjätten GlaxoSmithKline var så imponerad att de spenderade 720 miljoner dollar för att köpa Sirtris 2008.





Livslängdslabb: Harvards David Sinclair testar föreningar i möss som kan användas för att bromsa åldrandeprocessen hos människor.

David Stipps nya bok Ungdomspillret spårar denna meteoriska uppgång och andra händelser i antiåldrande forskningens historia, och beskriver hur vetenskapen och personligheter kom samman i precis rätt ögonblick för att skapa det framgångsrika företaget. I mitten till slutet av 1990-talet, förklarar Stipp, började det som ansetts vara ett randfält utvecklas till ett fokuserat försök att avslöja åldrandets biokemi. Forskare inklusive Cynthia Kenyon vid University of California, San Francisco och Leonard Guarente vid MIT började hitta gener kopplade till livslängd i lägre organismer som jäst och maskar, vilket ledde till en konceptuell förändring i vår förståelse av åldrande. Snarare än oundvikligt förfall, föreslog deras arbete, åldrande var en genetiskt kontrollerad process - och därmed en som kunde manipuleras.

Kan AIDS botas?

Den här historien var en del av vårt julinummer 2010



  • Se resten av frågan
  • Prenumerera

Sirtris var ett av företagen som växte fram när denna syn på åldrande fick valuta. I hjärtat av dess läkemedelsutvecklingsprogram finns en klass av enzymer som kallas sirtuiner: de molekylära signalerna som de skickar verkar tysta åldranderelaterade gener under svälttider. Sirtuinernas roll i åldrandet identifierades först 1993 av Guarente och hans kollegor. (Sinclair skulle senare gå med i labbet som postdoc.) Som Stipp förklarar, var dessa enzymers roll i åldrandet meningsfull för forskare som hade vetat i åratal att kalorirestriktioner, eller näringsmässigt adekvata dieter med cirka 30 procent lägre kalorier än genomsnittet, kunde förlänga livet för jäst, maskar och möss (effekten visades också senare hos rhesusapor). Realistiskt sett är det dock få människor som kan hålla sig till denna typ av diet. Så i mer än ett decennium har det primära målet för forskare mot åldrande varit att efterlikna kalorirestriktioner med ett piller, ett perspektiv som Stipp beskriver som den fantastiska gratis lunchen. En sådan drog, skriver han, skulle teoretiskt sett skjuta upp åldrande hos människor, förlänga deras år av god hälsa och begränsa deras år av nedgång.

2003 skapade Sinclair rubriker runt om i världen när han meddelade att rödvinskomponenten resveratrol, som tidigare hade kopplats till en minskning av hjärtsjukdomar, förlängde livslängden i jäst. Han hävdade att föreningen aktiverade en av sirtuinerna och föreslog att den efterliknade effekterna av kalorirestriktion. Sinclair och Westphal lanserade Sirtris 2004 med syftet att utveckla molekyler som skulle kunna stimulera enzymet mycket mer potent. Företaget utvecklar behandlingar inte för åldrandet i sig självt – vilket U.S. Food and Drug Administration inte anser vara en sjukdom – utan för åldrandesjukdomar, såsom diabetes, Alzheimers och cancer.

Saker granskade

  • Ungdomspillret

    Av David Stipp
    Aktuell, 2010

Som Stipp berättar, fångade förhoppningar om läkemedel mot åldrande media uppmärksamhet och investerarnas fantasi. Men ett annat samtal har utspelat sig i det akademiska samhället. Vissa forskare tvivlade på om resveratrol verkligen var inriktat på sirtuinerna. Forskare vid läkemedelstillverkaren Pfizer publicerade också en studie i januari som ifrågasatte om en av Sirtris nyare föreningar är inriktade på enzymet. Studien kunde inte bekräfta hälsofördelarna som setts i tidigare försök. För att göra saken värre har säkerhetsproblem uppstått över en av Sirtris resveratrolföreningar. I maj meddelade Glaxo att de inte skulle utöka en klinisk prövning för patienter med multipelt myelom förrän den bättre förstod varför vissa deltagare utvecklade en farlig njursjukdom.

Forskningsområdet mot åldrande är fyllt med misslyckanden, och kontroversen om Sirtris substanser visar hur svårt det har varit att omvandla spännande vetenskapliga upptäckter om åldrandeprocessen till användbara läkemedel. Som Stipp illustrerar, misslyckades många kandidater med lovande antiaging-fördelar senare med att arbeta med däggdjur eller visade motstridiga resultat.

Elixir Pharmaceuticals, som grundades av Kenyon och Guarente 1999 för att översätta deras upptäckter om åldrandets genetik till ett piller, var en gång den ledande kommersiella insatsen för att omvandla forskning om åldrande till läkemedel mot åldrande, säger Stipp. Men företaget har varit mycket mindre framgångsrikt än Sirtris när det gäller att generera finansiering och spänning; idag sysselsätter det bara en handfull människor, som fortfarande driver sirtuins men som också har gått vidare till att utveckla andra typer av droger. (Både Kenyon och Guarente har sedan dess lämnat Elixir. Guarente gick med i Sirtris vetenskapliga rådgivande styrelse 2007.) Peter S. DiStefano, chief scientific officer för Elixir, är inget fan av det rivaliserande företaget och anklagar det för svag vetenskap och övernitiska påståenden. Även om Sirtris var mycket mer framgångsrik än Elixir ur ett affärsperspektiv, har jag åtminstone min vetenskapliga integritet och kan se på mig själv och säga att jag gjorde rätt sak på rätt sätt, säger han.



Även om Sirtris föreningar inte fungerar som säkra, effektiva läkemedel, har enzymerna bakom dem stor medicinsk potential, säger Matt Kaeberlein, biträdande professor på patologiavdelningen vid University of Washington, som är en annan före detta student till Guarentes och en konsekvent kritiker av en del av Sinclairs verk. Dessa enzymer har bevarats i hög grad genom evolutionen och förekommer i maskar, flugor, möss och primater, och de spelar en central roll i cellens biokemi. Guarente säger, om hela världen gav upp sirtuins, skulle jag fortfarande starta ett annat företag för nästa generation av sirtuin-läkemedel baserat på vad jag vet.

Men vissa forskare tvivlar på att sirtuiner har nyckeln till livsförlängning; För det första har aktivering av sirtuin inte visat sig förlänga livet hos friska djur. Ett antal andra molekylära mekanismer är också under noggrann granskning för deras effekter på åldrande. Kenyon, chef för Hillblom Center for Biology of Aging vid UCSF, pekar på ett annat läkemedel, kallat rapamycin; som Stipp förklarar, ett sätt att förlänga livet är genom att bromsa produktionen av de proteiner som behövs för celldelning. I takt med att fler proteiner produceras, blir också fler defekta proteiner, som kan ackumuleras i celler och bidra till de symtom vi ser som åldrande.

Även om rapamycin inte har fått tillnärmelsevis den uppmärksamhet eller pengar som sirtuiner har, tror vissa mycket mer på dess åldersbromsande effekter. Jag har varit i det här området i cirka 35 år, och jag har ärligt talat aldrig trott att det under min livstid skulle finnas något liknande ett piller som du skulle kunna ta som skulle ha denna inverkan på åldrandet, Arlan Richardson, chef för Barshop Institute för Livslängd och åldrande studier vid University of Texas Health Science Center i San Antonio, säger om läkemedlet. Åldrandet är kanske inte ett så svårlöst problem som jag trodde, säger han. Rapamycin fungerade till och med på vuxna möss som i ålder motsvarar 60-åriga människor.



Så varför pratas det inte mer om rapamycin? Forskarna som är involverade i rapamycinstudierna har varit mycket mindre benägna att göra djärva påståenden, säger Kaeberlein. Det kan delvis bero på det faktum att studierna av musrapamycin gjordes som en del av [ett statligt] testprogram, så det finns inget kommersiellt intresse inblandat i att sälja en historia. Men om sirtuiner och rapamycin inte fungerar, säger forskare, finns det många andra möjligheter att utforska, från insulinsignalering till mitokondriell funktion.

Stipp och andra är övertygade om att ett ungdomspiller är i horisonten – oavsett om det kommer från Sirtris eller inte. Men vissa forskare är mycket mindre optimistiska. Thomas Perls, för en, tycker att det är hänsynslöst att antyda att vetenskapen är i närheten av en sådan drog. Jag tror att folk helt enkelt inte förstår hur otroligt komplext åldrande är, säger Perls, docent i medicin vid Boston Universitys School of Medicine, som under de senaste 16 åren har genomfört en studie om hundraåringar. Att förmedla budskapet att antiaging fungerar och att vi nu är på bästa sändningstid för att producera ämnen som fungerar, är otroligt oansvarigt.

Karen Weintraub är en frilansskribent baserad i Cambridge, MA. Hon är den tidigare biträdande hälso-/vetenskapsredaktören på Boston Globe .

Dölj